Второй полёт в космос Ловелл совершил с 11 по 15 ноября 1966 г. в качестве командира корабля «Джемини-12». Это был последний полёт корабля этой серии, за время которого он сделал 59 оборотов. Продолжительность полёта составила 3 суток 22 часа 34 минуты 31 секунду.
Незамедлительно Ловелл был переведён на программу «Аполлон». В 1967 г. был назначен в дублирующий экипаж корабля «Аполлон-8». В июле 1968 г. заменил в основном экипаже Майкла Коллинза.
С 21 по 27 декабря 1968 г. в качестве пилота командного модуля корабля «Аполлон-8» совершил полёт к Луне. 24 декабря корабль перешёл на селеноцентрическую орбиту, на которой оставался 20 часов 7 минут, сделав 10 витков. Таким образом, впервые в истории пилотируемый корабль вышел на орбиту Луны. Продолжительность полёта составила 6 суток 3 часа 0 минут 42 секунды.
Ловелл был назначен командиром дублирующего экипажа корабля «Аполлон-11», во время полёта корабля работал оператором связи с экипажем в Центре управления. Был назначен командиром экипажа «Аполлона-14». Однако после того, как комиссия НАСА отказалась утвердить кандидатуру вновь получившего лётный статус А. Шепарда командиром «Аполлона-13» (считая, что ему необходимо дать больше времени для подготовки), в августе 1969 г. Ловелл предложил перевести свой экипаж на корабль «Аполлон-13».
Четвёртый полёт Д. Ловелл совершил с 11 по 17 апреля 1970 г. в качестве командира корабля «Аполлон-13». Программа полёта предполагала посадку на Луну в районе Фра-Мауро, которую должны были выполнить Джеймс Ловелл и Фред Хейсом. Однако из-за взрыва кислородного баллона и выхода из строя энергетической установки корабля на трассе Земля—Луна (на 328000 км от Земли) командный модуль «Одиссей» потерял управление, и полёт с посадкой на Луну стал невозможен. Тогда в сеансе связи и прозвучала ставшая знаменитой фраза: «Хьюстон, у нас проблема». Используя многократное включение двигателя посадочной ступени лунного модуля «Акварис» (в принципе рассчитанного только на однократное включение), экипажу удалось, обогнув Луну по пролётной траектории, возвратиться на Землю. Во время облёта Луны удаление экипажа от Земли превысило 400000 км — рекордное расстояние, на котором удалось побывать человеку. Продолжительность полёта составила 5 суток 22 часа 54 минуты 41 секунду.
С мая 1971 г. Ловелл работал заместителем директора космического центра имени Джонсона по научным и прикладным вопросам. Ушёл из отряда астронавтов 1 марта 1973 г.
В 1974 г. в Ирландии, на конгрессе ФАИ встретился с И.Н. Кожедубом. О взаимном общении остались самые добрые воспоминания.