Курия, кардиналы, горожане и все те, кто рассчитывал на благосклонность папы, были ошеломлены. Римлян возмутило избрание неитальянца, то есть «варвара». А вот реформаторов репутация Адриана вдохновила: у них, наконец-то, появилась надежда. Они написали программы, составили списки правил, которые церковь до сих пор отвергала. Необходимо было очистить духовенство от скверны. Свои требования они выразили в такой фразе: «Под страхом вечного проклятия папа должен назначать не волков, а пастухов».
Адриан появился в Риме лишь в конце августа 1521 года, почти через восемь месяцев после своего избрания, что отчасти объяснялось вспышкой чумы. Он тотчас сообщил о своих намерениях. Обратившись к коллегии кардиналов на первой консистории, Адриан сказал, что злоупотребления клириков и папства дошли до такого предела, что выразить это можно только словами святого Бернара: «Погрязшие в грехах уже не чувствуют зловония, исходящего от творимых ими мерзостей». Дурная репутация Рима, сказал понтифик, на устах у всего мира, священный долг кардиналов — покончить с разложением, изгнать из своей жизни роскошь и, дав тем самым миру хороший пример, двинуться по пути к реформе. Аудитория осталась глуха к его призыву. Никто и не думал отказываться от бенефиций и доходов. Папа пригрозил было применить ко всем строгие меры, но встретил глухое сопротивление.
Адриан настаивал. Чиновники курии, бывшие фавориты, даже кардиналы услышали упреки, им были назначены штрафы. «Все дрожат, — отметил венецианский посол, — перепуганы тем, что новый папа сделал за восемь дней».
Папа издал распоряжения, запрещавшие симонию, приказал снизить расходы, установить контроль над продажей индульгенций. Адриан намерен был назначать бенефиции только квалифицированным клирикам, но больше одной бенефиции священникам не позволялось. После каждого нового распоряжения папе говорили, что он обанкротит или ослабит церковь. Служили папе только два личных помощника, между ним и подданными существовал языковой барьер, папу презирали за то, что он не интересовался искусством и античностью. Он во всем был полной противоположностью итальянцам, и все его распоряжения были неприемлемы. В письме германскому рейхстагу Адриан потребовал расправиться с Лютером так, как это постановил ландтаг Вормса, но его письмо проигнорировали, а заявление папы, что в римской церкви «святые предметы используются не по назначению, церковные заповеди нарушаются, и все там стало только хуже», восстановило против Адриана папский двор. Снова начались протесты, демонстрации, появились сатирические памфлеты, на стенах писали оскорбления, чиновники не желали слушаться папу, и Адриан понял, что с этой системой ему не совладать. «Как много зависит от времени, в котором трудится человек!» — горестно восклицал Адриан. Совершенно измучившись, папа умер в сентябре 1523 года, и никто его не оплакал.