В следующем, 1883 году, Илья Мечников сделал на съезде естествоиспытателей и врачей в Одессе доклад «О целебных силах организма». Последующие 25 лет жизни он посвятил развитию фагоцитарной теории иммунитета. Для этого он обратился к изучению воспалительных процессов, инфекционных заболеваний и их возбудителей – патогенных микроорганизмов. «До этого зоолог – я сразу сделался патологом», – писал Мечников. Работая над фагоцитарной теорией, Мечников вместе с тем в 1884 и 1885 годах выполнил ряд исследований по сравнительной эмбриологии, считающихся классическими.
В 1886 году Илья Мечников возвратился в Одессу, где возглавил созданную им совместно с Н. Ф. Гамалеей первую в России и вторую в мире бактериологическую станцию, которая должна была заниматься изготовлением вакцин и прививок против бешенства, борьбой с саранчой и другими работами. К работе Мечников привлек группу молодых энтузиастов – Даниила Кирилловича Заболотного, Льва Александровича Тарасевича, Николая Федоровича Гамалею, ставших впоследствии известными микробиологами. Однако из-за препятствий, чинившихся ему официальными властями, Мечников отказался от заведования станцией. У него окончательно созрело решение покинуть Россию и искать пристанища за границей. В 1887 Мечников выехал в Германию, а осенью 1888 по приглашению французского ученого Луи Пастера переехал в Париж и организовал в его институте лабораторию.
28-летнее пребывание в Пастеровском институте было для Ильи Мечникова периодом плодотворной работы и общего признания. Он был избран членом многих академий и научных сообществ, в том числе почетным членом Петербургской АН (1902), а в 1908 году, совместно с Паулем Эрлихом, получил Нобелевскую премию за работы по иммунитету.
Уделяя главное внимание вопросам патологии, Илья Мечников создал в этот период цикл работ, посвященных микробиологии и эпидемиологии холеры, чумы, брюшного тифа, туберкулеза.
В 1891—1892 годах Мечников разработал тесно примыкающее к проблеме иммунитета учение о воспалении. Рассматривая этот процесс, он оценил сам феномен воспаления как защитную реакцию организма, направленную на освобождение от инородных веществ или очага инфекции.
В последние годы научной деятельности Мечников пытался с позиций биолога и патолога создать «теорию ортобиоза, то есть правильной жизни, основанную на изучении человеческой природы и на установлении средств к исправлению ее дисгармоний…». Считая, что старость и смерть наступают у человека преждевременно, Мечников особую роль отводил микробам кишечной флоры, отравляющим организм своими токсинами. Режимом питания, гигиеническими средствами старость, как полагал Мечников, можно лечить, как и всякую болезнь. Мечников верил, что с помощью науки и культуры человек в состоянии преодолеть противоречия человеческой природы (в том числе и между ранним половым созреванием и возрастом вступления в брак), подготовить себе счастливое существование и, при естественном переходе «инстинкта жизни» в «инстинкт смерти», – бесстрашный конец. Эти взгляды изложены в книгах «Этюды о природе человека» (русское издание в 1903) и «Этюды оптимизма» (1907).