Возвращаясь в Россию в 1867 году, И. Мечников имел значительные успехи. Изучив развитие головоногих моллюсков, он сделал принципиальное обобщение: в эмбриональном развитии беспозвоночных формируются те же зародышевые листки, что и у позвоночных животных. Это положение легло в основу магистерской диссертации, которую Мечников защитил в Петербургском университете в 1867 году.
Изучая ресничных червей – планарий, Илья Ильич впервые обнаружил в 1865 году феномен внутриклеточного пищеварения. Вместе с Ковалевским он в 1867 получил премию имени Карла Бэра, присуждаемую Академией наук за работы по эмбрилогии. Тогда же он был избран доцентом Новороссийского университета, а в 1868 стал приват-доцентом Петербургского университета и в этом же году защитил докторскую диссертацию.
В 1868—1870 годах, с краткими перерывами, Илья Мечников продолжил за границей исследования по эмбриологии различных групп беспозвоночных.
С 1870 по 1882 год Илья Ильич Мечников – ординарный профессор кафедры зоологии и сравнительной анатомии Новороссийского университета в Одессе. Это был сложный период в жизни ученого.
Не сложились отношения с коллегами и университетским начальством, не случилось взаимопонимания с радикально настроенным студенчеством. Все это привело к тому, что в 1882 году И. И. Мечников покинул университет.
Несмотря на неблагоприятные обстоятельства, эти годы не были бесплодными для ученого. Многолетнее изучение развития губок, иглокожих и медуз привело к формированию концепции происхождения многоклеточных животных (Фагоцителлы теория). По Мечникову, их предком была не двуслойная полая гастрея немецкого биолога-эволюциониста Эрнста Геккеля (1873) (Гастреи теория), а архаический, представляющий компактную массу клеток организм, названный Мечниковым паренхимеллой. Позднее, в 1886 году Мечников переименовал паренхимеллу в фагоцителлу. Последнее название отражало и способ питания этого гипотетического организма.
В связи с массовым размножением насекомых-вредителей в Одесской и Киевской губерниях, Мечников впервые в России применил в 1879 году биологический метод защиты растений – заражение патогенным грибом хлебного жука (кузьки) и свекловичного долгоносик.
Осенью 1882 года Илья Мечников уехал в Мессину, где сделал свое наиболее известное открытие.
Однажды, когда Мечников наблюдал под микроскопом за подвижными клетками (амебоцитами) личинки морской звезды, ему пришла в голову мысль, что эти клетки, захватывающие и переваривающие органические частицы, не только участвуют в пищеварении, но и выполняют в организме защитную функцию. Это предположение Мечников подтвердил простым и убедительным экспериментом. Введя в тело прозрачной личинки шип розы, он через некоторое время увидел, что амебоциты скопились вокруг занозы. Клетки, которые либо поглощали, либо обволакивали инородные тела («вредных деятелей»), попавшие в организм, Мечников назвал фагоцитами, а само явление – фагоцитозом.