Уехав за границу, он не написал жене ни одного письма, а когда до родов осталось два месяца, Софья-Шарлотта получила письмо от царя, находившегося в это время в Ревеле. Петр писал, чтобы при родах присутствовали три придворных дамы — жены канцлера Головкина и генерала Брюса, а также Авдотья Ржевская, чтобы потом, после того как ребенок родится, опровергать домыслы и сплетни, что он «подменный».
Софья-Шарлотта же подумала, что ее в чем-то подозревают, но открыто не говорят, и написала царице Екатерине в Ревель: «Надеюсь, что мои страдания скоро прекратятся, теперь я ничего на свете так не желаю, как смерти, и, кажется, это — единственное мое спасение».
А трех приставленных к ней дам посчитала она соглядатайками и надзирательницами. Дамы поселились рядом с нею и ни на минуту ее не оставляли.
12 июля 1714 года она благополучно родила дочь, названную Натальей, и в тот же день написала царю и царице письмо, обещая на другой раз родить сына.
Алексей вернулся из Карлсбада через полгода и только первые дни относился к жене сносно, но потом все пошло по-прежнему, и он даже поселил в их доме свою любовницу Ефросинью. Дом был большой, Шарлотта жила на левой его половине, царевич — на правой, и супруги виделись друг с другом не чаще одного раза в неделю. Причем визиты наносил только Алексей, а Софья-Шарлотта никогда не бывала на его половине.
Царевич, если и оставался на ночь у своей жены, то только тогда, когда был пьян, а это стало происходить с ним все чаще и чаще.
Под влиянием винных паров он бывал то злее обычного, то, наоборот, мягче и даже становился нежным и ласковым. Как бы то ни было, но в феврале 1715 года Софья-Шарлотта вновь забеременела и в ночь на 12 октября родила мальчика, которого назвали Петром.
Роды были необычайно тяжелыми. Присутствующие при них четыре лейб-медика Петра сразу же поняли, что принцесса едва ли выживет.
Врачи старались, как могли, но их усилия успехом не увенчались: через десять дней молодая мать умерла, судя по описанию врачей, от общего заражения крови. Алексей в момент ее смерти был рядом и несколько раз падал в обморок.
Есть свидетельства, что Софья-Шарлотта после родов отказывалась от пищи и питья, называла лечивших ее докторов палачами, говорила, что они только мучат ее, а она хочет лишь одного — спокойно умереть. 22 октября 1715 года она скончалась.
Австрийский посол Плейер сообщал в Вену, что Софья-Шарлотта умерла от непереносимых огорчений, которые она постоянно испытывала в России.
Ее похоронили 27 октября в еще не достроенном Петропавловском соборе.