В 1940 г. Кеннеди с отличием окончил университет. Его дипломная работа под названием «Почему спала Америка», напечатанная при помощи отца, стала бестселлером, принесла ее автору известность и гонорар в 40 тыс. долларов.
Нападение Японии на Пирл-Харбор вызвало волну патриотических настроений в США. Джон рвался на фронт, но по состоянию здоровья не попал в сухопутные войска. Его уделом стал военно-морской флот. В начале 1943 г. Джон командовал торпедным катером, который нес патрульную службу в южной части Тихого океана. В августе он и его команда чуть не погибли. Японский эсминец протаранил катер. Держась за обломки катера, они с трудом доплыли до ближайшего острова, откуда их снял американский спасательный отряд. За проявленное мужество Джон был награжден медалью ВМС и корпуса морской пехоты.
После окончания военных действий Джон занялся журналистской деятельностью, но вскоре переключился на политическое поприще. Уже в 1947 г. он был избран членом палаты представителей конгресса США, в 1952 г. стал младшим сенатором от штата Массачусетс. На избирательную кампанию клан Кеннеди затратил 70 тыс. долларов.
12 сентября 1953 г. Джон женился на Жаклин Бувье, принадлежащей к высшему свету. Юная аристократка принесла в семью не только изрядный капитал, но и многочисленные связи. Во времена президентства Джона американцы, не посвященные в тайны его частной жизни, считали Жаклин идеалом американской женщины. Она служила прекрасным фоном для политической деятельности мужа, но довольно равнодушно смотрела на многочисленные измены Джона, а скорее всего была просто безразлична к ним. Ведь брак был явно основан на расчете со стороны обеих семей. По утверждению лауреата Пулитцеровской премии Сеймура Херша, автора бестселлера «Темная сторона Камелота», брак Джона с Жаклин не первый у президента. В 1947 г. он якобы женился на некой Дюри Малколм, но под давлением семьи через день вынужден был расторгнуть этот союз.
В 1954 г. у Джона обострилось заболевание, связанное с травмой позвоночника, полученной еще в студенческие годы. Недомогание сенатора всячески скрывалось, и мало кто знал, что он перенес две мучительные операции. Его левая нога была короче правой. Приходилось носить специальную обувь и корсет.
Время, проведенное в постели, Джон провел не без пользы. Он написал книгу «Черты мужества» («Портреты сильных духом»), получившую широкий резонанс и Пулитцеровскую премию. Премиальные сенатор перечислил негритянскому колледжу, что для того времени было весьма неординарным шагом.
В конце 50-х гг. Кеннеди решил принять участие в приближающихся президентских выборах. Летом 1960 г. он был выдвинут кандидатом от демократической партии и в ноябре этого же года победил республиканца Р. Никсона, опередив его всего на 100 тыс. голосов. Есть предположения, что голоса для него собирал глава чикагской мафии Сэм Джанкано, с которым Джона свел Фрэнк Синатра.