Однако первые годы супружества прошли вполне неплохо, несмотря на некоторые сложности, вызванные в основном замкнутым поведением Рене, которая не только не желала стать итальянкой (несмотря ни на что, до конца своих дней она оставалась француженкой до мозга костей), но также не хотела расставаться со своим французским окружением, в частности, с мадам де Субиз – гувернанткой, оказывавшей на нее огромное влияние. Эрколе ее просто терпеть не мог… Но дети сглаживали напряжение, а их Рене родила целых пять.
В 1534 году умер герцог Альфонсо, и Рене стала правящей герцогиней. Увы, со смертью свекра она потеряла свою лучшую поддержку в новой нелегкой жизни, и трудности разом навалились на нее.
Потеряв всякую надежду отговорить супруга идти на поводу у императора и папы, из-за которых Ферраре вечно приходилось идти на уступки как в географическом, так и в политическом плане, Рене начала привлекать ко двору все новых и новых французов, в особенности тех, кто был вынужден бежать за границу в силу усилившихся религиозных гонений. Среди них – поэт Клеман Маро, известный своими еретическими взглядами. Мало того что он неотступно ухлестывал за придворными дамами герцогини, так еще и писал весьма язвительные эпиграммы на папу и кардиналов. Разумеется, позиция Эрколе как римского вассала не могла не пошатнуться.
Сложности достигли своего апогея, когда в 1536 году Рене приняла ко двору небезызвестного Жана Кальвина и сделала его своим духовником. К несчастью, именно в этот момент разгорелось дело о «маленьком певчем»: в Страстную пятницу, на церемонии поклонения Кресту, юный певчий из числа приближенных герцогини, по имени Жанне, внезапно выскочил из церкви, выкрикивая проклятия и богохульства. Вечером того же дня его арестовали, и между Эрколе и его супругой началась настоящая война. Рене требовала освободить мальчика, а герцог считал, что его, напротив, надо наказать. В итоге все закончилось… бегством.
Это дело положило конец мирному существованию французов при итальянском дворе. Мадам де Субиз, ее зятю и дочери, мадам де Понс, удалось успешно скрыться. Что же до самой герцогини, то ее отправили «передохнуть» в далекий замок Консандоло.
Вскоре она вернулась в Феррару, однако продолжила с завидным упрямством, достойным ее названой матери Луизы Савойской, привлекать ко двору различных протестантов. В конце концов папа Юлий III обратился к Эрколе с просьбой оказать давление на его непокорную жену. Герцогиня и впрямь давно не исповедовалась, перестала ходить в церковь, так что скандал в Ферраре назрел нешуточный.