На протяжении XIV в. византийскими императорами был предпринят ряд других попыток заключить унию. Официальные переговоры проходили в 1333,1339,1347 и 1355 гг. В 1369 г. в Риме император Иоанн V Палеолог лично перешел в римскую веру. Все эти попытки исходили от правительства, но не от церкви по очевидной политической причине — в надежде на западную помощь против турок. Но попытки эти не дали результатов ни в церковном, ни в политическом отношении. Большинство церковных людей в Византии не были против объединения с Римом, но считали, что оно может быть достигнуто лишь на официальном вселенском соборе, где Восток и Запад встретились бы на равных основаниях, как это бывало в первые века церковной истории. Проект такого собора настойчиво отстаивал Иоанн Кантакузин, который после короткого царствования (1347–1354) постригся в монахи, но продолжал оказывать огромное влияние на церковные и политические дела. Идея вселенского собора первоначально была отвергнута папами, но возродилась в XV в., когда на Западе, на соборах в Констанце и Базеле, ненадолго восторжествовали концилиаристские идеи (отстаивавшие преимущество власти соборов перед папской властью). Опасаясь того, что греки объединятся не с Римом, а с концилиаристами, папа Евгений IV созвал вселенский собор в Ферраре, который позже переместился во Флоренцию.
Сессии Ферраро–Флорентийского собора (1438–1445) длились месяцами и сопровождались долгими богословским дебатами. Восточную церковь представляли император Иоанн VIII Палеолог, патриарх Иосиф II и множество епископов и богословов. В конце концов, они приняли большинство требований Рима: признали вставку Filioque, чистилище (промежуточное пребывание душ между смертью и раем для очищения) и примат Рима. Политическое отчаяние и страх новой встречи с турками без поддержки Запада стали решающими факторами, заставившими восточную делегацию подписать декрет об унии (6 июля 1439 г.). Единственным, кто отказался поставить свою подпись, был свт. Марк Евгеник, митрополит Эфесский. Но по возвращении в Константинополь большинство делегатов также отрицали свое согласие с решениями собора, и никаких существенных изменений во взаимоотношениях церквей не произошло.
Торжественное провозглашение унии в Святой Софии было отложено и состоялось лишь 12 декабря 1452 г.; однако уже 29 мая 1453 г. Константинополь пал под натиском турок. Султан Мехмед II превратил Святую Софию в мечеть, а немногие сторонники унии бежали в Италию.
Богословское и монашеское возрождение. Парадоксально, но бедственная история Византии при Палеологах совпала с поразительным интеллектуальным, духовным и художественным возрождением, оказавшим сильнейшее влияние на весь восточнохристианский мир. Это возрождение проходило не без жестоких противостояний и разделений. В 1337 г. Варлаам Калабрийский, один из представителей византийского гуманизма, выступил против духовной практики монахов–исихастов (от греч. ησυχία, безмолвие), утверждавших, что христианская аскеза и духовность могут способствовать видению «нетварного света» Божьего. Позиция Варлаама была подхвачена некоторыми другими богословами, в том числе Акиндином и Никифором Григорой. После широких дебатов церковь поддержала главного глашатая монашества свт. Григория Паламу (1296–1359), показавшего себя одним из крупнейших богословов средневековой Византии. Соборы 1341, 1347 и 1351 гг. одобрили богословие Паламы, а после 1347 г. патриарший престол последовательно занимали его ученики. Иоанн Кантакузин как император, председательствовавший на соборе 1351 г., полностью поддержал исихастов. Его близкий друг св. Николай Кавасила в своих духовных сочинениях о Божественной литургии и таинствах показал универсальное значение паламитского богословия для христианства. Влияние религиозных ревнителей, восторжествовавших в Константинополе, пережило саму империю и способствовало сохранению православной духовности под турецким владычеством. Оно также распространилось в славянских странах, особенно в Болгарии и России. Монашеское возрождение в Северной Руси во второй половине XIV в., связанное с именем прп. Сергия Радонежского, как и параллельное возрождение иконописи (например, работы знаменитого иконописца прп. Андрея Рублева), не было бы возможно без устойчивых контактов с Горой Афон, центром исихазма, и с духовной и интеллектуальной жизнью Византии.