Билл родился 5 февраля 1914 г. в городе Сент-Луис, штат Миссури, в спальне на Берлин-авеню, 4664, вскоре после Первой мировой переименованной в улицу Першинг. Дом их стоял в окружении таких же домов среднего класса, перед которым находилась большая зеленая лужайка, а позади раскинулся большой сад. Кроме Мэри Эванс в доме еще была служанка, садовник и кухарка-ирландка, которая показала Биллу, как можно позвать жабу, живущую на переднем дворе. Она начинала еле слышно посвистывать, и жаба выползала к парадному входу из-под большого камня.
В 1926 г. семья Берроузов переехала в процветающий пригород Ладю, там на пяти акрах земли отец Билла построил дом и облицевал его белым камнем. Билл стал ходить в Школу Джона Берроуза – школа получила свое название в честь натуралиста, между семьей Берроузов и этим натуралистом не было никакой связи. Билла назвали в честь деда Уильяма Сьюарда Берроуза, изобретателя счетной машины и основателя огромной корпорации «Берроуз». Родители Билла продали свои паи в компании в 1929 г., но все равно остались хорошо обеспеченными людьми, хоть и не миллионерами, Билл не был хозяином трастового фонда, как написал в одной из своих книг Керуак. Однако после того, как он в 1936 г. закончил Гарвард, его родители ежемесячно присылали ему 200 долларов, это продолжалось до 1963 г., когда он сказал им, что хорошо зарабатывает своими книгами.
С ранних лет Билл знал, что он гомосексуалист. Ему очень нравился его сокурсник Келлз Элвинз, и, хотя они так никогда и не спали вместе, они на всю жизнь остались друзьями, сначала они вместе жили в Гарварде, потом вместе стали выращивать цитрусовые в Техасе и были в Мехико, Танжере, Копенгагене – всюду, куда ездил тогда Билл. В Гарварде Билл с Келлзом Элвинзом написали рассказ: «Прощальное мерцание сумерек», там впервые появился ставший знаменитым персонаж – Доктор Бенвей.
В 12 лет Билл читал рассказы о бродягах и ворах, вошедшие в биографию Джека Блэка «Всегда не прав», эта книга оказала на него сильнейшее влияние. «Первый раз я прочел “Всегда не прав” в 1926 г., у того издания была красная картонная обложка, – много позже вспоминал он. – Нравы среднего класса Сент-Луиса загоняли меня в тупик и смущали, меня очаровал этот мир потрепанных комнат, тускло освещенных коридоров, воняющих котами домов и притонов, где курили опиум, шариковых ручек и сутенеров-воров и джунглей, по которым бродили бродяги. Я читал про семью Джонсонов, семью бродяг и воров, в чьем поведении я видел больше смысла, нежели в условных и ханжеских правилах, которые считали образцом и которые были примером для моих предков». Из книги он вынес и несколько персонажей: старушку Мэри и образ семьи Джонсонов.