Последняя экспедиция Франклина, которую он возглавил в возрасте 59 лет, состояла из кораблей «Эребус» и «Террор». Командиром «Эребуса» был назначен Джеймс Фитцджеймс, командование «Террором» принял Френсис Крозье.
Следует отметить, что первоначально и «Эребус», и «Террор» были военными кораблями. Затем их перестроили специально для полярных условий, оснастив самым современным для XIX в оборудованием. Так, корабли имели паровые локомотивные двигатели, укрепленный корпус и паровую отопительную систему. В составе экспедиции было 24 офицера и 110 матросов. Однако из всего экипажа только Франклин, Крозье и два лоцмана имели опыт плавания в арктических водах.
Экспедиция отправилась в путь 19 мая 1845 г. из города Гринхайт. После захода в гавань Стромнесс на севере Шотландии корабли направились в Гренландию. Там в заливе Диско они пополнили запасы продовольствия. Последний раз экспедицию Франклина видели в первых числах августа 1845 г. в море Баффина. Там корабли были пришвартованы ко льдам, чтобы впоследствии, когда позволят погодные условия, пересечь пролив Ланкастер. Далее по плану экспедиция должна была двигаться в западном направлении и в южном, чтобы окончательно исследовать Северо-Западный проход, пройдя при этом около 1670 км пути.
Первые поиски Франклина начались весной 1848 г. Тогда было отправлено два корабля, которыми командовал сэр Джеймс Росс. Но они оказались в ледовом плену и обратный путь члены экипажа были вынуждены проделать пешком по льду. В 1850 г. к поисковым английским судам присоединись два американских. В районе пролива Ланкастер один из поисковых кораблей обнаружил банки из-под консервов, которыми была снабжена экспедиция Франклина. На острове Бичи отыскали могилы Джона Торрингтона, Джона Хартнелла и Уильяма Брейна, с датами январь — апрель 1846 г.
Поисковая экспедиция 1851–1852 гг. под руководством Уильяма Кеннеди вернулась назад, открыв Беллов пролив, но не найдя следов экспедиции Франклина. Помимо морских поисков экипажа Франклина, проводились поиски и на суше. Так, в 1854 г. английская Компания Гудзонова Залива поручила врачу Джону Рею исследовать полуостров Бутия. От эскимосов, живших на нем, Рей узнал, что около 40 белых людей умерли от голода на берегу реки Бак. Коренные жители также рассказали о случаях каннибализма, имевших место среди истощенных людей. В числе вещей, обнаруженных у погибших, были серебряные вилки и ножи, которые, как потом выяснилось, принадлежали командирам двух кораблей экспедиции Франклина: Д. Фитцджеймсу и Ф. Крозье. В 1854 г. другая экспедиция нашла на острове Монреаль доску, на которой было написано: «Эребус» и «Мистер Стенли» (Стенли служил корабельным врачом).