Следует отметить, что экспедицию Фосетта подстерегали многие опасности. Так, однажды при форсировании реки перевернулся плот, и утонуло несколько ящиков с нужным экспедиции грузом. Очень часто путешественнику и его спутникам приходилось сталкиваться с огромными пауками и гигантскими анакондами. Один из членов экспедиции стал жертвой такой змеи. Когда путешествие подходило к концу, закончились продукты. Ослабевшему Фосетту с большим трудом удалось подстрелить животное, напоминавшее оленя. Этим он спас себя и остальных от голодной смерти. Однако 5 индейцев, сопровождавших Фосетта, впоследствии умерли от истощения. Помимо выполнения основного задания — установления разделяющей страны демаркационной линии — Фосетт исследовал реки Акри и Абунан, а также открыл неизвестную ранее реку Явериху. Первая экспедиция Фосетта длилась 15 месяцев.
Когда началась Первая мировая война, Фосетт стал служить в действующей армии. По окончании войны подполковник вновь отправился в Бразилию для продолжения своих археологических и географических изысканий. До 1924 г. Фосетт совершил 7 путешествий по Южной Америке. Большой интерес он проявлял к историческим документам и древним легендам. В частности, Фосетт исследовал запись XVIII в., сделанную португальцами, которые искали сокровища. В «Рукописи 512» — так назывался этот документ — было дано описание разрушенного города в провинции Баия. В 1921 г. Фосетт отправился в экспедицию в Бразилию с целью исследовать штат Баия. Он побывал в долине реки Гонгожи и, по его словам, смог убедиться, что здесь действительно существовал древний город.
В свое последнее путешествие Фосетт отправился в 1925 г. В эту экспедицию входили всего три человека: сам Фосетт и его старший сын Джек со своим другом Рэли Раймелом. Целью экспедиции был поиск предполагаемого города «Z». По убеждению Фосетта, этот город должен был находиться на территории плато Мату-Гросу. Средства на проведение экспедиции путешественник получил от сообщества лондонских финансистов, которое называло себя «Перчатка» (The Glove). 29 мая 1925 г. Фосетт отправил своей семье (жене и младшему сыну Брайану) телеграмму, в которой сообщал, что их путешествие началось, и что они уже пересекли юго-восточный приток Амазонки — реку Шингу. Чуть позже Фосетт написал жене письмо, в котором сообщал, что сопровождающие их в качестве носильщиков местные жители отправились по своим домам, и что дальше они идут втроем. Писал полковник и о том, что большие мучения доставляют им разные жалящие насекомые. Противомоскитные сетки и накомарники оказались бесполезными. Большие опасения возникли у Фосетта в связи с состоянием ноги Рэли, которая покрылась язвами от укусов клещей. Письмо заканчивалось надеждой на успех. Это было последнее сообщение Фосетта.