В 1738 году князь Юсупов согласно царскому указу был переведен в Москву. Вообще, императрица Анна Иоанновна Москву любила гораздо больше, чем северную столицу и только страх перед пресловутым «общественным мнением» помешал ей возвратить первопрестольной функции столицы. Князя Юсупова назначили на должность Московского вице-губернатора, и уже через год он представил Анне Иоанновне подробное «доношение о разных преобразованиях по Московской губернии», которое, кстати, получило Высочайшее утверждение, хотя, как предполагают многие отечественные реформы, подкрепления деньгами в большом количестве ожидать не стоило.
В 1740 году Бориса Григорьевича пожаловали в Тайные Советники, а также назначили Московским губернатором. Императрица Анна Иоанновна чувствовала по отношению к Юсупову большое доверие, не такое, как к его сестре Прасковье, которую считала колдуньей. Князю поручались задания очень непростого свойства. Так, императрицу сильно волновал важный государственный вопрос о том, кто первым упоминается во время католической службы – она или римский папа. Для получения информации об этом Николай Борисович обратился к своей хитрости. Такой ответ дал он Анне Иоанновне: «…Сего 14 числа, как о получении Высочайшего указа, так и о поручении той комиссии Иностранной Коллегии переводчику Ивану Меркурьеву… оный переводчик мне объявил, что он в той Католицкой церкви во время Божественной службы бывал и присмотреть никак не мог, ибо молитвы во время священнослужения произносят тайно по их обыкновению, а не вслух, однако тем временем спознался с тутошними патерами, а один патер из оных и в его доме насупротив затем был и обедал, и тако через частое свидание по многим разговорам причину подал о разности служения между Греческой и католицкой церквами, так и о молитвах… и сверх того тот патер сам собою показал, что они здесь в церкви во время священнослужения, в приношаемых к Богу молитвах, произносят вначале Папу, яко Викария Господа Иисуса Христа, а потом Вашего Императорского Величества Высочайшее Имя, прежде, нежели Римского Цесаря, понеже де обретаются во Всероссийской империи…». Природная смекалка и похвальное остроумие не редко помогало князю в решении довольно деликатных вопросов.
Смерть Анны Иоанновны, очередные дворцовые перевороты, появление на русском престоле дочери Петра Великого Елизаветы Петровны не усугубили личное положение осторожного и хитрого Бориса Григорьевича. «Прекрасную Елизавету» князь Юсупов и его сестра Прасковья хорошо знали еще с детских лет. Он даже одно время симпатизировал юной цесаревне, но в эпоху Бирона об этом знакомстве вспоминать не рекомендовалось. Очевидно, что Борис Григорьевич не вызывал антипатии у новой императрицы, но доверять ему, довольно «видному» деятелю правления Анны Иоанновны, Елизавета Петровна смогла лишь спустя определенное время своего царствования. Должность Московского губернатора от князя ушла, но зато в 1742 году Борис Григорьевич наконец-то смог применить свои обширные морские познания.