Согласно новому царскому указу он был назначен на пост Главного Директора Ладожского канала. Эта должность была, безусловно, ответственной, но не очень-то заметной. Также эта работа требовала затраты немалых сил. В ответственности и исполнительности Юсупова сомневаться не приходилось. Он провел и тщательно исследовал состояние водных путей Российской империи. После чего он обратился к императрице с информацией о прогнозируемых экономических выгодах, которые могут дать строительство гидротехнических сооружений на Среднерусской равнине. Князь предлагал соединить системой каналов Ладожское озеро с Волгой и Окой. Но, к сожалению, «портом пяти морей» Москва с помощью каналов стала только в двадцатом веке. Впрочем, модель великолепного маяка на память о грандиозных планах восемнадцатого столетия дошла и до наших дней. Интересовался князь не только судоходством. Императрица Елизавета Петровна довольно часто прибегала за помощью к Юсупову, привлекая его к многочисленным судебным разбирательствам и процессам над чиновниками. Особенно интересной оказалась работа следственной комиссии по делу «советника Академии наук И. Д. Шумахера, обвиненного в непорядочности и в казнокрадстве. Нельзя не упомянуть, что Юсупов заступался за великого русского ученого М. В. Ломоносова, которого обвиняли в излишнем пристрастии к горячительным напиткам. Позднее князь Николай Борисович-младший, правнук Бориса Григорьевича, был вынужден оправдываться перед потомством за своего прадеда из-за применявшихся на практике не совсем «гуманных и демократичных» методов лечения великого ученого…
В 1744 и 1748 годах князя Юсупова ожидала новая должность присутствующего в Санкт-Петербургской Сенатской конторе, которая при частых отъездах императрицы в Москву имела немало текущих государственных дел и вопросов, требующих незамедлительного решения. Елизавета Петровна, как и Анна Иоанновна, тоже очень любила Москву, иногда даже помышляла навсегда сюда переехать, но, будучи дочерью основателя новой столицы, на этот шаг не могла осмелиться. А после ее смерти последующие правители к Петербургу привыкли и переехать в Москву больше не пытались. За них это сделали большевики.
В 1744 году Борис Григорьевич удостоился чина Действительного Тайного Советника, а вскоре был назначен Президентом Коммерц-коллегии. Таким образом, благорасположение царицы можно было считать восстановленным. Являясь высшим государственным чиновником, Борис Григорьевич с особой кропотливостью и тщательностью вникал в дела Коммерц-коллегии, искал пути увеличения казенных доходов от промышленности. В частности, он интересовался улучшением качества отечественного сукна, которое использовали в довольно большом количестве для обмундирования армии. Этот вопрос в 1746 году князь обсуждал с иностранцем Раушертом, который на тот момент арендовал Ряшскую суконную фабрику в Прилуцком уезде Полтавской губернии. В 1754 году фабрику пожаловали князю «в вечное владение», но с обязательным выполнением условия непременной поставки определенного количества сукна для нужд армии.