Правление Бурна-Буриаша II (ок. 1366–1340 гг. до н. э.) было апогеем касситского могущества. Он захватил Аррапху, утвердил свое главенство в Эламе и Южном Иране, установил союз с хеттским Суппилулиумой (за которого выдал дочь) и с относительным успехом отразил первое нашествие арамейских (ахламейских) племен на Сирийскую степь и Средний Евфрат.
Однако после его правления начинается череда войн Вавилона с усилившейся Ассирией, занявшая в общей сложности около 150 лет. Проходя в целом с переменным успехом, они иногда оборачивались катастрофами для вавилонян. Тот же фактор обусловил функционирование в XIII в. до н. э. устойчивого союза Вавилонии с хеттами, которые также были врагами ассирийцев. Резкие дипломатические демарши касситов в пользу Хатти были важным фактором, побудившим Рамсеса II заключить и укреплять мир с хеттами (ок.1270 г. до н. э.); в 1240-х гг. хетты и вавилоняне провели успешную войну против ассирийцев, причем вавилоняне получили долину Среднего Евфрата и установили территориальный контакт с хеттами; вскоре хеттская интервенция помогла вавилонскому царю, свергнутому узурпатором, вернуть престол. Однако новый ассирийский царь Тукульти-Нинурта I смог на время вообще аннексировать Вавилонию (ок. 1228–1212 гг. до н. э.), правда, ассирийцы были изгнаны оттуда еще при его жизни, и в начале XII в. до н. э. при царе Ададшумуцуре происходит кратковременное возрождение касситского могущества, под влияние которого подпадает сама Ассирия.
Неожиданный и смертельный удар Касситской Вавилонии нанесли эламиты. Во второй четверти XII в. до н. э. они совершили несколько опустошительных набегов на Месопотамию и полностью оккупировали Вавилонию, ок. 1150 г. до н. э. ликвидировав касситскую династию.
С III тыс. до н. э. на Среднем Тигре существовало номовое государство Ашшур, основанное особой, отделившейся от прочих и поселившейся здесь в иноэтническом окружении ок. 3000 г. до н. э. группой аккадцев, поклонявшейся одноименному племенному богу Ашшуру. В XXI в. до н. э. Ашшур входил в державу III династии Ура, затем его заняли и отстроили хурритские князья (с этого момента ассирийцы отсчитывали начало своей государственности), а ок. 1970 г. до н. э. власть перешла в руки династии из коренных ашшурцев. С этого времени в течение шести веков Ашшур оставался номовым государством, периодически подчинявшимся соседним великим державам и возглавлявшимся «градоправителем» ишшиаккумом (аккадская форма шумерского «энси») – верховным представителем общины ашшурцев, еще не вставшим над ней. В науке условно выделяются староассирийский (XX–XVI вв. до н. э.), среднеассирийский (XV–XI вв. до н. э.) и новоассирийский (Х-VI вв. до н. э.) периоды, в основном в соответствии с этапами развития ассирийского диалекта.