Для всей России наступали тяжелые времена. У Матроны тоже случились изменения – на семнадцатом году жизни у нее отнялись ноги. С тех пор она стала «сидячей» – до самой смерти.
Матрона всю жизнь была окружена иконами. Со слов одной женщины, что работала в храме Ризоположения в Москве и часто ходила к Матроне, та ей говорила: «Я в вашей церкви все иконы знаю, какая где стоит».
Удивляло людей то, что Матрона, не имея глаз, имела и обычное, как и у зрячих людей, представление об окружающем мире. На сочувственное обращение к ней Зинаиды Владимировны Ждановой: «Жаль, матушка, что вы не видите красоту мира!» – она ответила: «Мне Бог однажды открыл глаза и показал мир и творение Свое. И солнышко видела, и звезды на небе и все, что на земле, красоту земную: горы, реки, травку зеленую, цветы, птичек…»
Много людей исцелила Матрона. В четырех километрах от Себино жил мужчина, у которого не ходили ноги. Мaтрона сказала: «Пусть с утра идет ко мне, ползет. Часам к трем доползет, доползет». Он полз эти четыре километра, а от нее пошел на своих ногах, здоровый.
Матрона помогала, но только не заговорами, ворожбой или народным целительством. За что праведную Матрону ненавидели колдуны и различные оккультисты, о чем свидетельствуют люди, близко знавшие ее в московский период жизни. Прежде всего Матрона молилась за людей. Будучи угодницей Божией, богато наделенная свыше, она испрашивала у Господа чудесную помощь недугующим.
Матрона читала молитву над водой и давала ее приходившим к ней. Пившие воду и окроплявшиеся ею избавлялись от различных болезней.
В 1925 году Матрона переехала в Москву, в которой и жила до конца своих дней. Живя около трех десятилетий в Москве, она совершала то духовно-молитвенное служение, которое спасло многих в годы репрессий и войны. Москву блаженная очень любила, говорила, что «это святой город, сердце России».
Братья Матроны Михаил и Иван вступили в партию. Понятно, что присутствие в их доме блаженной, которая целыми днями принимала народ, становилось для братьев невыносимым. Они боялись репрессий. Жалея их, а также стариков родителей (мать Матроны скончалась в 1945 году), матушка и переехала в Москву. Скиталась по родным и знакомым. Почти везде Матрона жила без прописки, несколько раз чудом избежала ареста.
Так она до конца жизни стала бездомной странницей. Новые испытания пришли в ее жизнь.
Жила Матрона до войны на Ульяновской улице у священника Василия, мужа послушницы Пелагеи, пока он был на свободе. Жила на Пятницкой улице в Сокольниках (в летней фанерной постройке), в Вишняковском переулке (в подвале у племянницы), жила также у Никитских ворот, в Петровско-Разумовском, гостила у племянника в Сергиевом Посаде (Загорске), в Царицыно. Дольше всего (с 1942 по 1949 год) она прожила на Арбате в Староконюшенном переулке. Здесь в старинном деревянном особняке, в 48-метровой комнате жила односельчанка Матроны, Е. М. Жданова с дочерью Зинаидой. В этой комнате три угла занимали иконы, сверху донизу.