Флот тут же заказал установочную партию А6М2, которые практически сразу направили на войсковые испытания. Несмотря на необъяснимую катастрофу второго опытного А6М1, первый этап испытаний был закончен в июле 1940 г, а 21 июля флот решил направить 15 А6М2 в 12-й смешанный кокутай для испытаний в условиях боев в Китае. В конце того же месяца самолет был принят на вооружение под обозначением "палубный истребитель морской тип 0 модель 11". В Китае А6М2 из установочной партии пошли в бой 13 сентября 1940 г. В результате боев пилоты предсерийных А6М2, вместе с пополнением из серийных машин, объявили о 99 победах при потери двух самолетов от зенитного огня. В сентябре 1941 г самолеты были выведены из Китая в рамках подготовки войны на Тихом океане.
До начала войны в конструкцию самолета внесли ряд изменений: с 22-го самолета усилили задний лонжерон крыла, с 65-го самолета ввели складываемые вручную законцовки крыла, что позволило самолету вписаться в 11-м подъемник авианосцев. Эта модификация получила обозначение "модель 21" и была запущена в серию на заводе Накадзимы в Коизуми. Наконец, начиная со 192-го А6М2 был установлен балансир на триммер элерона.
С началом войны японский флот числил 521 палубный истребитель, включая 328 А6М2, состоявшие на вооружении практически всех истребительных частей первой линии. С первого же дня войны "Рейзены" участвовали в двух основных операциях флота - налете на Перл-Харбор и на Филиппины. В течение двух часов они полностью лишили возможность авиации США к какому-либо сопротивлению. Под их прикрытием японские бомбардировщики надолго вывели из строя линейный флот Штатов. Пронесясь по просторам Тихого и Индийского океанов Объединенный флот и истребители "ноль" одержали ряд впечатляющих побед над Уэйком, Дарвином и Цейлоном, а "Рейзены" из состава частей берегового базирования поддержали завоевание японцами Филиппин и голландской Ост- Индии. Создавая на отдельных участках подавляющее численное превосходство, японские истребители наносили союзникам тяжелые потери. Но вслед за впечатляющими победами, последовали потери в самолетах и в опытных пилотах, которые уже не могли восполнить ни промышленность, ни летные школы. Одновременно военная промышленность союзников постепенно набирала обороты, накачивая "мускулы" своей армии и флота. С 7 по 8 мая 1942 г японский и американский флоты сошлись в бою в Коралловом море, где союзники, несмотря на большие потери, заставили японцев отказаться от вторжения на территорию Австралии. А через четыре недели, с 3 по 4 июня японцы в бою у атолла Мидуэй потеряли четыре авианосца и все находившиеся на них самолеты, после чего наступление японцев было остановлено. С этого момента "Рейзенам" приходилось все чаще вести оборонительные бои, где уже серьезно сказывалась низкая живучесть самолета и отсутствие защиты пилота.