За шесть месяцев до начала войны Мицубиси приступила к испытаниям новой версии "Рейзена" - А6М2 с двигателем "Сакае"-21 мощностью 1130 л.с. с двухскоростным нагнетателем. Установка нового двигателя заставила отнести назад на 20 см противопожарную перегородку, что привело к сокращению объема фюзеляжного топливного бака с 98 до 60 л., а над капотом был установлен воздухозаборник нагнетателя. Несмотря на то, что самолет не преподнес каких-либо неприятных сюрпризов, ожидаемого роста летных характеристик не последовало. В результате производство А6МЗ было задержано до полного разворачивания выпуска двигателя "Сакае"-21. Начиная с четвертого А6МЗ, боезапас крыльевых 20-мм пушек был увеличен с 60 до 100 снарядов. Вскоре, по просьбе войсковых частей, с самолетов сняли складываемые законцовки крыльев. При этом размах крыла был сокращен до 11 м, а площадь - до 21,53 м>2. В результате этих доработок горизонтальная скорость несколько увеличилась, а все остальные характеристики ухудшились. Тем не менее облегчилось производство и обслуживание самолета. А6МЗ был принят на вооружение под обозначением "модель 32" и запущен в крупную серию. Только Мицубиси поставила 343 истребителя данной модели.
Вслед за обкаткой в метрополии боевые части с А6МЗ были выдвинуты в район Новой Гвинеи, где готовилось вторжение на север Австралии. Но вслед за "ничьей" в Коралловом море и поражением у Мидуэя, последовала высадка американцев на Гвадалканале.
Из-за отсутствия подходящих аэродромов в районе боев части с А6МЗ были вынуждены действовать на пределе своего боевого радиуса действия - 1000 км, в результате чего, помимо потерь в боях с авиацией морского корпуса американцев, много "Рейзенов" просто упало в море, израсходовав все топливо. Двигатель "Сакае"-21 отличался худшей экономичностью по сравнению с "Сакае"-12, к тому же емкость топливных баков была уменьшена. По требованию боевых частей Мицубиси установила в консолях крыла сразу за пушечными установками 45-л баки и, чтобы сохранить нагрузку на крыло, вновь смонтировала скругленные законцовки. Новая модель сохранила обозначение А6МЗ "модель 22" или "модель 22а". На последнюю модификацию ставились 20-мм пушки с увеличенной длиной ствола - "тип 99 модель 2 марка 3". Установка крыльевых баков восстановила дальность полета "Рейзена", но "модель 22" продолжала нести тяжелые потери, так как союзники все чаще стали использовать современные истребители типа "Лайтнинга" Р-38, "Корсара" F4U-1 и "Спитфайра". В районе Рабаула японцы также использовали несколько А6МЗ, вооруженных опытными 30-мм пушками.