Мудрое правление Годунова не могло, однако, предотвратить тех тяжких испытаний, которым Россия стала подвергаться начиная с 1601 года.
В 1601 году страну охватил, вследствие полного неурожая, ужасный голод. Люди питались травой, сеном и даже трупами животных и людей. Борис объявил народу бесплатную раздачу хлеба в Москве, Но эта мера, благая по цели, принесла только вред: в Москву собралось много людей, которые с трудом могли бы прокормиться и Дома; поэтому царской милостыни, конечно, не хватило на всех. За голодом последовали разные болезни, от которых в одной только Москве умерло около 130 000 человек. Жизнь государства была потрясена до основания.
Урожай 1604 года прекратил голод, но не мог устранить одного из главнейших его последствий — разбоев. В голодные годы крестьяне, спасая себя от смерти, образовали многочисленные шайки грабителей. Большинство членов таких шаек состояло из холопов, выгнанных во время голода своими господами. К холопам примыкали свободные, которых голод заставил тоже пренебречь законным добыванием средств к существованию. Шайки таких грабителей разбрелись по всей Руси; многие из них бродили даже под самой Москвой, так что Борис был вынужден несколько раз высылать против них войска. Этим шайкам вскоре пришлось сыграть важную политическую роль: на них оперлись самозванцы, целый ряд которых промелькнул в начале XVII века в течение всего лет десяти.
Еще в 1601 году в Москве появился слух, что царевич Димитрий, сын Иоанна IV, спасся от убийц, посланных будто бы Годуновым в Углич, и скрывается в Польше. Появление Димитрия, потомка прежней династии, к которой русский народ издавна привык, неизбежно поколебало бы положение Бориса, если бы только Димитрий действительно был жив. Поэтому, несмотря на свою уверенность в кончине царевича, Борис Годунов был сильно встревожен этим слухом. Он сразу понял, что рассказы о спасении Димитрия от смерти направлены прежде всего против него, являясь плодом интриг ненавидевших его бояр. Так и было в действительности. Василий Иванович Шуйский впоследствии прямо говорил, что бояре признали самозванца только для того, чтобы избавиться от Бориса. В свое время они не могли помешать Борису занять царский престол, не могли также бороться с Борисом-царем, так как он был сильнее боярства. Но они понимали, что старая династия Ивана Калиты в глазах народа гораздо выше Бориса. Поэтому они решили свергнуть Годунова во имя прежней династии, в лице ее последнего представителя — царевича Димитрия.
Как только слухи об этой интриге дошли до Бориса, на многих бояр посыпались тяжкие опалы. Следует, однако, отметить, что, пытая и ссылая множество заподозренных лиц, Борис почти не прибегал к смертным казням, хотя дело было для него очень серьезным. В это время были отправлены в ссылку Бельский, Романовы, Черкасские, Сицкие, Шестуновы, Репнины, Карповы и др.