В Крымскую войну (1853–1856 гг.) М. Т. Лорис-Меликов на кавказском театре военных действий. Турецкой армии Абди-паши (около 100 тысяч человек) противостояли малочисленные гарнизоны. Война началась 4 (16) октября 1853 года, а 29 уже октября у местечка Карачах Лорис-Меликов во главе казачьего эскадрона попал под обстрел противника. После этого сражения он непрерывно находился в схватках, проявлял мужество и находчивость. В апреле 1855 г. М. Т. Лорис-Меликов был назначен «состоять для особых поручений» при наместнике на Кавказе и главнокомандующем Отдельным Кавказским корпусом генерале Н. Н. Муравьеве. Лорис-Меликову подчинялся отряд в «три сотни охотников», состоящий из людей разных национальностей: русских и турецких армян, грузин, жителей мусульманских провинций. Они отличались отвагой, расторопностью, знанием местности, умением добывать информацию о противнике. Успешные военные действия, руководимые Лорис-Меликовым, способствовали началу главной операции – взятию крепости Карс. Началась осада Карса. Под натиском русских защитники крепости вынуждены были 16 ноября 1855 г. капитулировать. В результате был захвачен весь Карский пашалык (провинция, подчиненная власти паши). Теперь она стала Карской областью. Ее начальником был назначен Лорис-Меликов.
Предстояла сложная административно-хозяйственная деятельность на турецкой территории. Удалось установить отношения с турецкими чиновниками; начали действовать канцелярия, казначейство, полицейские и почтовые ведомства. По словам Н. Н. Муравьева, благодаря умелым распоряжениям Лорис-Меликова «порядок скоро водворился, как в области, так и в самом городе Карсе. Откупные, существовавшие при Турецком правлении, были приведены в известность и стали давать доходы, в числе коих важнейший получался от соляных копей, приобретенных нами на берегах Аракса, вблизи Кагызмана». Корректные распоряжения Лорис-Меликова проявились и в управлении духовной сферой. Выяснилось, что мечети, занятые во время военных действий под складские помещения, потеряли свое культовое значение. Русских обвинили в осквернении мусульманских святынь. Действовать пришлось оперативно. Начальник области собрал мулл. После чего мечети были срочно освобождены от посторонних предметов, что позволило восстановить службу.
Узнав об этом, князь Воронцов сразу же (18 февраля) из Тифлиса писал князю Барятинскому, командиру левого фланга Кавказской армии:
Я в восхищении от блестящей атаки казаков под начальством нашего храброго Лорис-Меликова.
Дальнейшие международные события остановили успешные действия администратора. В марте 1856 г. по Парижскому мирному договору Карс и его окрестности возвращались Турции в обмен на Севастополь и другие русские города, занятые союзниками. Во время процедуры передачи Карса Мушир Измаил-паша «от имени правительства дружески благодарил полковника Лорис-Меликова за попечение о Крае». Заслуги Лорис-Меликова особенно ценились в России. В августе 1856 г. М. Т. Лорис-Меликова произвели в генерал-майоры. В этот момент ему было только 30 лет.