Будучи расположенным к латинянам и хорошо понимая их, Мануил повел новую политику в отношении западных соседей. Он осознавал, что для того, чтобы успешно взаимодействовать с христианской Западной Европой, прежние методы, когда-то действенные, теперь не годились. У латинян было свое христианское мировоззрение, в котором Папа и защита Иерусалима стояли гораздо выше, чем Константинополь и византийский император, и бессмысленно было пытаться внушить им, что Византия есть царство Божье на земле. Вместо этого Мануил старался действовать так, чтобы его поступки выглядели в глазах западноевропейцев вполне приемлемо. Он не менее решительно, чем его отец, делал все для того, чтобы сохранить Антиохию византийской, но предпочитал не вызывать при этом гнев и раздражение Папы. Только дождавшись, когда князь Антиохийский дал ему повод, напав на византийский остров Кипр, он повел свою армию в Сирию. Это было в 1159 году. И поскольку мнение Запада было против него, князь вынужден был капитулировать и признать над собой власть Мануила, а также восстановить в правах византийского патриарха. Кроме того, Мануил снискал всеобщее одобрение, профинансировав восстановление церкви Рождества Христова в Вифлееме. Он вел себя так, что в какой-то момент Папа сам предложил короновать его как императора Запада.
Но прозападническую позицию Мануила нельзя переоценивать. Он любил не всех латинян и доверял также не всем. Когда в 1147 году во время Второго крестового похода французские и немецкие войска проходили через Константинополь на своем пути в Святую землю, Мануил, похоже, разделял опасения, что они могут попытаться захватить византийскую столицу. Кроме того, он всей душой ненавидел венецианцев. Антипатия к ним возникла после случая, произошедшего в 1149 году, когда византийцы и венецианцы совместно пытались отбить у норманнов из Южной Италии остров Корфу. Осада крепости главного города затянулась на несколько месяцев, и войска заскучали. Однажды на рыночной площади завязалась драка между византийцами и венецианцами. Венецианцы вынуждены были отступить и бежали на свои корабли, но отомстили тем, что взяли на буксир императорскую галеру. Под палубой они обнаружили пурпурные мантии и корону, надели их на африканца и начали глумиться, провозглашая его императором. Все это происходило на глазах стоявших на берегу византийцев и самого Мануила, и он воспринял это не только как смертельное оскорбление императорскому сану, но и как высмеивание его смуглого цвета лица. Инцидент был улажен, но после него Мануил стал охотно прислушиваться к тем, кто говорил, что пришло время лишить венецианцев их торговых привилегий. В 1171 году он внезапно приказал арестовать венецианских купцов по всей империи, а их имущество конфисковать. До конца его правления они были почти полностью исключены из константинопольской торговли, но после смерти Мануила его преемники не только вернули венецианцев, но и компенсировали им потери. Ведь венецианцы, как и другие латиняне, были слишком полезны.