Пьетро Бембо прислал из Венеции очаровательное письмо с поздравлениями по случаю рождения Александра. «Вы и представить себе не можете, как обрадовала меня Ваша новость. События этого ожидал я с большой тревогой ввиду разочарования и напрасных надежд прошлого года». Бембо, по всей видимости, откликнулся на публичное объявление о рождении наследника, но, похоже, Лукреция и лично написала ему об этом. 30 сентября он ей ответил, сообщил, что рад тому, что и она, и ребенок здоровы. Из его письма явствует, что Лукреция и Бембо расстались навсегда, поскольку он с ностальгией вспоминает «дни, проведенные в доме господина Эрколе в Остеллато. там осталась часть моей души…»
Прошло чуть менее месяца, и состояние ребенка ухудшилось настолько, что Альфонсо послал за самым лучшим врачом. Франческо Кастелло. 13 октября Лукреция написала Альфонсо и вложила в конверт диагноз врача. Появление Кастелло вызвало у нее и у остальных надежду на то. что все будет сделано «для выздоровления маленького сына». В Мантуе в то время плохо почувствовала себя беременная Изабелла. Она попросила вызвать к себе Беатриче Контрари и кормилицу, которые в это время хлопотали возле Лукреции и ребенка. Лукреция, как сказала она потом Альфонсо и Франческо, согласилась отправить в Мантую Беатриче в сопровождении Лоренцо Строцци, однако после консультации с Кастелло поняла, что кормилицу отпустить не может. «Наш мальчик на днях серьезно заболел, — написала она Франческо, — и хотя, благодарение Богу, начал брать грудь, состояние у него такое, что без кормилицы ему не обойтись…» Три дня спустя, после нескольких приступов и судорог, Александр умер. За три года Лукреция потеряла второго ребенка, рожденного ею от Альфонсо. Она испытала страшное горе, причем расстраивалась еще сильнее оттого, что младенца этого она выносила полный срок, родился он живым и к тому же оказался мальчиком. Он мог бы стать наследником Эсте. Новость о смерти Александра дошла до Бембо лишь в конце ноября. Тогда Туллио, слуга Бембо, принес ему письмо от Лукреции. Пытаясь хоть как-то ее утешить, он послал ей астрологический прогноз, который составил в Венеции на мальчика: «Как только услышал я о рождении ребенка, сразу заказал у человека, искусного в своем деле, астрологический прогноз. Ваше Сиятельство, возможно, найдет слабое утешение в том, что нашими жизнями управляют звезды…»С тех пор он не писал к ней более семи лет.
Роман этот для Лукреции остался в прошлом. Через десять дней после смерти ребенка она получила письмо от Альфонсо. Он написал, что хотел бы встретиться с ней в Бельригуардо, и она решила по пути к нему заехать в Боргофорте и повидаться с Франческо. Согласно биографу Изабеллы, Луцио, который не слишком жаловал как Франческо, так и Лукрецию, маркиз был «вне себя от радости при этом известии». 25 октября он написал в письме, которое до наших дней не дошло: «Ради этой встречи мы отказались бы от любого сокровища…» Луцио пишет, что встреча Лукреции с Франческо в Боргофорте стала началом их любовного романа. Посредником снова стал Эрколе Строцци, старый друг Гонзага. 27 октября он написал шуточное приглашение: позвал на свою виллу в Остеллато, где в течение восьми дней они будут охотиться на диких птиц. Луцио, похоже, думал, что роман у них был платонический: слишком много препятствий имелось для встречи, однако трудно поверить в то, что Франческо и Лукреция, имея за плечами большой сексуальный опыт, не воспользуются представившейся им возможностью и не удовлетворят свою страсть. Несмотря на все трудности, любовь их была взаимной и долгой. Франческо дал в Боргофорте обед в честь Лукреции и ее свиты и, несмотря на ее «сопротивление», настоял на том, что будет сопровождать ее в Мантую, как неискренне написала она об этом Альфонсо: