Взаимоотношения между Франческо и Изабеллой дошли до разрыва. Теперь они, по сути, жили порознь: она — в герцогском дворце, а он — в своем дворце Сан-Себастьяно. По словам Луцио, они не спали друг с другом с 1509 года «из страха заразиться сифилисом». Изабелла наслаждалась независимостью и властью, пока Франческо сидел в тюрьме. Франческо был связан с папой военным долгом и интересами своего государства, а Изабелла тем временем осуществляла дипломатическую политику, завязывала важные отношения с единственной целью — спасти род Эсте. У Франческо имелась собственное окружение, враждебно к ней настроенное, в том числе секретарь, Толомео Спаньоле, а также Вито Кампосампьеро, находившийся в тот момент в Риме. В начале нового 1513 года Изабелла, по обоюдному соглашению, оставила Мантую, как высказался Луцио, «чтобы сохранить мир». Она собиралась в Милане принять участие в карнавальных празднествах вместе с племянником, герцогом Массимильяно Сфорца, сыном ее сестры Беатриче и Лодовико Моро. Недавно ему разрешили вернуться. В Милане она сказала Альфонсо, что постарается воспользоваться своим влиянием на испанского вице-короля Рамона Кардона, представителя императора, кардинала-епископа Гуарко и, конечно же, на своего племянника герцога. Накануне отъезда, 8 января, она написала Ипполито: «Папа хочет забрать себе все владения рода Эсте, поскорее бы Господь прибрал его, и я надеюсь, что так и будет…»
Желание Изабеллы и в самом деле скоро исполнилось. В ночь с 20 на 21 февраля 1513 года Юлий II очень вовремя умер в Ватикане. Феррара была спасена. До своей кончины он заключил соглашение с императором Максимилианом, что тот не будет помогать Альфонсо д'Эсте, и в конце января Людовик XII, главный защитник Альфонсо, направил в Рим посла для мирных переговоров. 31 января, по слухам, папа, несмотря на свою болезнь, «не думал ни о чем, кроме Феррары». Слабость не помешала ему впасть в гнев, когда он услышал, что некоторые кардиналы устроили банкет. Он воспринял это как празднество по случаю недалекой своей смерти. Учитель Федерико Гонзага, Стацио Гадио, сообщил, что он был «ужаснее, чем всегда», метал громы и молнии на «трусливое стадо», кричал: пусть, мол, не радуются раньше времени, он «еще жив и всех их убьет», особенно это «животное», кардинала Агененсиса, устроителя пиршества. Этот приступ гнева был последним в его жизни. Почувствовав себя лучше, он решил выпить вина, и перепробовал не менее восьми его сортов. В результате у него началась горячка, от которой он так и не оправился.