Прежде чем Лукреция вернулась в Рим, возможно, это было в конце ноября или в начале декабря 1500 года, вездесущий Мантуан Джанлюсидо Катанео услышал разговоры не просто о третьем браке, но о поистине блестящем браке — с Альфонсо д'Эсте, сыном и наследником герцога Феррары. Эрколе. В этот раз Борджиа замахнулись на великую цель. Эсте были одной из самых старых и знатных семей Италии, род происходил из Ломбардии и в течение девяти столетий управлял различными территориями, получив имя от города Эсте, что близ Падуи, где правили в XI веке. Стольным градом Эсте стала Феррара, этим городом в качестве папских викариев они управляли с 1242 года, со временем к их владениям прибавились Модена. В период наивысшего расцвета владения семьи пополнились графством Ровиго, заключенным между реками По и Адидже. Земли Эсте протянулись через всю северную Италию — от Адриатики до Апеннин. В 1452 году Борсо д'Эсте получил от императора Фредерика III титул герцога Модены и Реджо, а в 1471 году от папы Павла III — титул герцога Феррары. В XV веке двор Эсте в Ферраре был одним из самых роскошных и блистательных в культурном отношении в ренессансной Италии. В отличие от большинства современных им правителей, они пользовались репутацией господ великодушных, любимых народом и пользующихся авторитетом у местных аристократов. Эсте заключали отличные династические браки: матерью Алыронсо д'Эсте была Элеонора Арагонская, дочь неаполитанского короля Ферранте, покойная ныне жена герцога Эрколе. Сестра Алыронсо, Изабелла, вышла замуж за Франческо Гонзага, маркиза Мантуи, а ушедшая из жизни в 1497 году сестра Беатриче была замужем за миланским герцогом ЛоДовико Сфорца. Гербы Эсте отражают их королевские и императорские связи: к первоначальному белому орлу Эсте добавили французскую королевскую лилию, пожалованную Карлом VII, и черного двуглавого императорского орла, дарованного императором Фредериком III. Рядом со всем этим великолепием пасущийся вол Борджиа выглядел убого. Но в этом, как и в предыдущих браках Лукреции, мощь ее отца и брата сокрушила установившееся международное равновесие. И снова предназначение брака Лукреции состояло в том, чтобы помочь карьере Чезаре.
Из таинственной переписки Лукреции с Римом можно вывести, что в начале октября, заехав к сестре по пути в Романью, Чезаре обсуждал с нею возможность брака с Альфонсо д'Эсте. К середине октября он с легкостью изгнал из Пезаро бывшего ее мужа, Джованни Сфорца, а из Рими-ни — Пандольфо Малатеста. Чезаре был уже правителем Имолы и Форли в Романье, а поражение Фаэнцы являлось делом времени. На горизонте замаячила Болонья. Чезаре намерен был присоединить Феррару к своему королевству. Она находилась на северной границе Папского государства, а потому могла служить буфером, отделяющим его территории от мощной, агрессивной Венеции. Пока Эрколе д'Эсте в поисках защиты оглядывался на Францию, политический маятник снова качнулся в сторону Борджиа. 11 ноября был подписан секретный договор между Людовиком XII и Фердинандом Арагонским, согласно которому они поделили Неаполитанское королевство. Людовик XII должен был стать королем Неаполя, Терра-ди-Лаворо и Абруцци. Фердинанду вместе с титулом «великий герцог» достались Апулия и Калабрия. Оба короля должны были получить эти земли в феодальное владение от Церкви, и, следовательно, папа выступал в роли ключевого игрока. В сложившейся обстановке королю Франции важнее было угодить папе, а не герцогу Феррары.