Развертывание первых зенитных ракетных полков, оснащенных комплексами С-125, началось с 1961 года в Московском округе ПВО.
Впереди первого эшелона С-25 были размещены 17 дивизионов С-125. Позже система начала поступать в другие военные округа. Началось формирование зенитных ракетных бригад С-75 и С-125 смешанного состава. Такая бригада имела до четырех-шести С-125 и до шести-восьми дивизионов С-75 и по одному техническому дивизиону на каждый тип комплекса. Противодействие воздушному противнику осуществлялось в широком диапазоне высот.
Разработанная под руководством А. А. Расплетина С-125 была совершенно новой системой, построенной на печатных платах, и первые станции имели низкую степень надежности. КБ-1 и завод № 304 совместно отрабатывали технологию печатного монтажа. Во время работ было много отказов, это не устраивало военных. На полигоне военные в первое время фиксировали отказы станции через каждые два часа.
В июне 1961 года Александр Андреевич приступил к созданию модификации, которой было присвоено название «Нева-М». В этой работе участвовало ОКБ-304. Вскоре совместная деятельность увенчалась успехом. Завод освоил технологию печатного монтажа. Надежность возросла, военные подтвердили вывод о том, что станцию можно осваивать в серийном производстве. Было выдвинуто новое требование: увеличить возможности комплекса при стрельбе по целям, летящим на предельно малых высотах.
Комплекс С-125М с двухступенчатой управляемой ракетой 5В27В принят на вооружение 27 сентября 1970 года. К моменту завершения работы над комплексом ракета 5В27 была усовершенствована и под индексом 5В27В поступила на вооружение.
Для С-125М разработана четырехракетная ПУ. Она была разработана в соответствии с указаниями Д. Ф. Устинова.
Высота перехвата целей комплексом С-125 варьировалась от 50 до 18 тысяч метров. Ракета могла совершать маневр с перегрузкой до 6 единиц. Боеготовность комплекса с марша была доведена до 30 минут.
В состав комплекса была введена система телевизионного наведения «Карат-2», которая позволяла при ясной погоде обнаруживать цель на расстоянии до 15 километров, не боялась радиопомех, так как обеспечивала обстрел целей в дневных условиях без включения передатчиков станции на излучение. Однако в плохую погоду «Карат» не работал. Первые комплексы с телевизионной системой были установлены под Ташкентом. Позже их перебросили во Вьетнам, но участия в боевых действиях они не принимали. В 1970-е годы были проведены работы по совершенствованию системы С-125М и расширению ее боевых возможностей. Непосредственной модернизацией комплекса занималось ОКБ-304, модернизацией ракет — ОКБ Кировского машиностроительного завода им. XX партсъезда.