Барбаросса был убежденным сторонником активного сотрудничества между Турцией и Францией в Средиземноморье. Он видел в союзе эффективный противовес морской мощи Испании. Это отвечало планам султана, который теперь намеревался продолжить борьбу против императора Карла скорее на море, чем на суше, и аналогичным планам самого короля Франциска.
Вскоре Османской империей был аннексирован Тунис. Это дало туркам стратегический плацдарм, господствовавший с южной стороны над проливом, соединявшим восточную и западную части Средиземноморского бассейна, в пределах легко преодолимой для галеры на рейдерской дистанции до Мальты, где теперь базировались бывшие рыцари Родоса (рыцари святого Иоанна) и до Сицилии. Остров Сицилия именно с этого плацдарма был когда-то завоеван Карфагеном, а позднее – сарацинами, и теперь он наверняка стал следующей целью османов в Средиземноморье.
Император Карл тут же осознал, что Сицилию невозможно было бы удержать. Сначала он попытался противостоять с помощью интриги. Он направил генуэзского посла, хорошо знавшего Северную Африку, в качестве шпиона в Тунис, дав ему инструкции поднять против турок мятеж при поддержке свергнутого правителя Мулай Хасана. На случай, если бы мятеж не удался, должен был либо путем подкупа склонить Барбароссу изменить султану в пользу императора, либо организовать его убийство. Однако Барбаросса раскрыл заговор, и генуэзца-шпиона приговорили смерти.
В результате император, вынужденный принимать меры, собрал с помощью Испании и Италии внушительный флот в четыреста судов под командованием Андреа Дориа вместе с отрядом императорских войск, состоявшим из испанцев, германцев и итальянцев. Летом они высадились вблизи руин Карфагена. Прежде чем достигли собственно Туниса, они должны были захватить башни-близнецы крепости Ла-Голетты, которые охраняли «горловину потока», ведущую к городу. Войска императора осаждали крепость в течение двадцати четырех дней, неся огромные потери при бешеном сопротивлении со стороны турок. Крепость умело обороняли под руководством способного командира, корсара из Смирны, с помощью артиллерии, взятой с находившихся в озерной гавани кораблей. Но в конце концов крепость пала, в основном из-за проломов в стенах, появившихся в результате обстрела из орудий корабля рыцарей святого Иоанна – восьмипалубной галеры огромных размеров, которая была, пожалуй, самым вооруженным боевым кораблем из всех существовавших в то время.
Путь к Тунису для императорских войск был таким образом открыт. Овладев озером, они пленили основную часть флота Барбароссы. Барбаросса, однако, в качестве гарантии против возможного поражения направил как резерв эскадру своих самых крупных и наиболее вооруженных галер в Бон, между Тунисом и Алжиром. Он готовился теперь встретить сухопутную армию императора, которая продвигалась по берегу озера в страшную жару. Потерпев неудачу в попытке блокировать ее продвижение, Барбаросса отошел под стены Туниса, и готовился дать сражение на следующий день во главе своей армии, состоявшей из турок и берберов.