6 августа 1735 года экспедиция достигла устья реки Ори. 15 августа под гром пушечной пальбы И. К Кирилов заложил небольшую крепость о четырех бастионах с «цитаделью малою на горе Преображенской». 31 августа «при выстреле трижды из 31 пушки» на месте современного старого города Орска был заложен Оренбург («Орен» — от слова Орь, «бург» — по-немецки «город»). В честь закладки нового города Кирилов устроил «трактамент» (банкет) для казахских и башкирских старшин, сына Абулхаира и офицеров экспедиции.
16 августа Кирилов направляет донесение правительству, в котором, поздравляя «с новою Россиею», сообщает, что она «впредь не меньши почетна быть может иных от европейских держав сысканных новых же и прославленных металлами и минералами земель». В этом же донесении Кирилов сообщает о горных богатствах края: «...подземное богатство открывается, о каком здесь не чаяно, а сия новая земля без труда наверху себя изготовила, так что от 445 верст до Ори реки ехали по горам, лежащим около речки Губерли и к Яику, сплошь по благонадежным медным и серебряным и минеральным признакам и надобным камням, и сколько трудно было с тягостьми перебиратца через высокия горы, гребни крутыя и глубокие ущелины, кои разделяют Нагайскую и Сибирскую степи, не меньши ж и радовались, видев благую надежду».
В 1737 году городу был присвоен герб — «орел на горе каменной». В 1738 году вне города был построен меновой двор и открыта торговля русских купцов с казахами, хивинскими и ташкентскими купцами. В этом же году был отправлен первый русский купеческий караван в Ташкент.
Построение города Оренбурга положило начало возникновению пограничной военной линии по реке Яику. Уже в 1736 году на ней возникают небольшие крепости: Губерлинская, Озерная, Бердская (на месте современного города Оренбурга), Камыш-Самарская (на месте современного села Татищево). От реки Яика на верховье реки Самары и вдоль нее в центр России Кирилов в том же 1736 году прокладывает «Московскую дорогу» и основывает укрепленные пункты Сорочинск, Тоцк и Бузулук.
Но недолго пришлось быть городу Оренбургу на месте современного города Орска. В 1737 году умер И. К. Кирилов. Его преемником был назначен известный русский ученый, общественный и политический деятель В. Н. Татищев. Летом 1738 года Татищев отправляется в Оренбург. В своем донесении правительству Татищев писал: «По прибытии моем здешнюю крепость нашел я в ужасном состоянии: оплетена была хворостом и ров полтора аршина ширины, а сажен на 50 и рва не было, так что зимою волки в городе лошадей поедали...»