Экспедиция переправилась через реку, по-прежнему двигаясь на запад, потом повернула на юг, вступая в стычки с индейцами и неся новые потери. 21 мая 1542 года де Сото умер от лихорадки, когда экспедиция вернулась назад к Миссисипи, в точку, примерно на 370 километров южнее места первой встречи с этой рекой. Оставшиеся в живых люди построили лодки, поплыли вниз по реке и вернулись в Мексику, переплыв Мексиканский залив.
Почти одновременно другая испанская экспедиция исследовала то, что сейчас является юго-западными Соединенными Штатами. Ее возглавлял Франсисико Васкес де Коронадо. Он тоже слушал рассказы Кабеса де Ваки о богатых городах, по слухам, существующих к северу от Мексики. (Собственно говоря, это были индейские пуэбло, в которых люди жили вполне комфортабельно, но которые вовсе не были богатыми по стандартам европейцев, считающих богатством золото и серебро.)
Между 1540 и 1542 годами Коронадо и люди под его началом путешествовали по всему Техасу и юго-западу. Среди прочего, один из его лейтенантов, Гарсия Лопес де Карденас, открыл Гранд-Каньон, тянущийся вдоль нижней части реки Колорадо. (Колорадо была названа испанским словом «красная» из-за красноватого цвета скал, образующих каньон.) Сам Коронадо двигался вдоль Рио-Гранде, затем пошел на север и проник достаточно далеко, чтобы увидеть и описать травяные хижины индейцев вичита в нынешнем штате Канзас.
Так обстояли дела к середине XVI века. Испания предъявляла права на обе Америки (за исключением португальских владений в Бразилии). Более того, это была единственная европейская страна, которая систематически исследовала и оккупировала Северную Америку.
Испанцы по-прежнему смотрели на Америку главным образом как на средство обогащения, на область для исследования, а не как место, где можно строить новые дома и создавать новые страны. Много мужчин-испанцев проживало в Америке к 1560 году, но мало испанских женщин приехало вместе с ними, и было много случаев смешанных браков, положивших начало широкому спектру смешения рас, что сейчас характерно для населения Латинской Америки.
Центры власти испанцев в Северной Америке до середины XVI века существовали в Мексике и в Вест-Индии. Еще не было настоящих поселений во Флориде или к северу от Рио-Гранде, но испанское правительство не сомневалось, что так как земли к северу были открыты и изучены испанцами, то они принадлежат Испании. Более того, Испания тогда была на пике своего военного могущества и не ожидала вмешательства со стороны других европейских государств.