У Селевка хватало проблем, которые надо было решать. Сохранялась опасность со стороны греков, хотя их большое восстание было подавлено в августе и октябре 331 г. до н. э., а в 322 г. до н. э. Антипатр подчинил Афины. Провозглашали независимость отдельные провинции: Понт, где ещё в 362 г. до н. э. Ариобарзан поднял восстание против Артаксеркса, в 281 г. до н. э. снова был превращён в независимое Понтийское царство Митридатом I, сделавшим своей столицей Амасию. Филетер, примкнувший к Селевкидам, чтобы избавиться от власти Лисимаха, покинул их и около 282 г. до н. э. провозгласил себя царём в Пергаме, где основал Пергамское царство, называемое также царством Атталидов. Вскоре пришли галаты. Вся Малая Азия стремилась отложиться от Селевка, и, чтобы сохранить каких-то друзей среди греков, он в 299 г. до н. э. отдал свою дочь Деметрию Полиоркету, что не помешало последнему, когда Кассандр умер и, следовательно, его собственные позиции в Европе укрепились, попытаться завоевать Азию. В 285 г. до н. э. он был побеждён и взят в плен — впрочем, обошлись с ним милосердно.
На востоке ситуация была не менее тревожной. Через три года после смерти Александра, в 320 г. до н. э., в Индии появился весьма выдающийся суверен Чандрагупта, основатель династии Маурьев, и она воспользовалась распрями между македонянами, чтобы в 317 г. до н. э. отобрать у них большие провинции Пенджаб и Синд. Селевк был вынужден действовать. В 305-304 г. до н. э. он повёл свою армию к Инду, но, сочтя неблагоразумным вступать в войну с противником, которого обоснованно оценивал как слишком сильного, и в то время, когда хотел сохранить свои силы, чтобы участвовать в конфликтах между греками, он предпочёл пойти на переговоры — из того, кто должен был стать его врагом, он сделал друга. Он оставил Чандрагупте, помимо того, что тот уже завоевал, восточную часть Афганистана, Гедросию (провинцию, омываемую Индийским океаном между Индом и Ормузским проливом) и Арахосию (всю огромную провинцию Кандагара на юге Афганистана). Это было отступление фантастических масштабов, означавшее отказ от одной из жемчужин империи Ахеменидов. Взамен он получил супругу и стадо в триста-пятьсот слонов — никогда ещё женщина и толстокожие не обходились так дорого. Тем не менее это соглашение оказалось выгодным. На восточном фронте стало спокойно. Слоны, которых поселили в Апамее, составили главную силу селевкидских войск, производили сильное впечатление на европейцев и позволили союзникам одержать в 301 г. до н. э. победу при Ипсе, о которой мы уже упоминали. Расширялся дипломатический, торговый и интеллектуальный обмен. Среди тех, кто курсировал между Индом и Средиземным морем, надо упомянуть как минимум Мегасфена, историка и географа, который несколько раз был послом Селевка у Чандрагупты с 302 по 297 г. до н. э. и оставил описание столицы Маурьев, но не следовало бы забывать и многих других: Клеарха из Сол, учившего в Ай-Хануме, Аристея из Проконнеса...