Во Франции начала 30-х гг. XVI века сделаться протестантом еще не было опасно. Родная сестра короля Маргарита Наваррская, страстная поклонница культуры Возрождения, относительно широко мыслила и покровительствовала мыслителям, выдвигавшим смелые религиозные идеи.
Кальвин стал заметен, когда написал текст речи для нового ректора Сорбонны, своего друга Николя Копа. В ней содержалась критика университетских теологов. После того как Копа выступил с этой речью, ему пришлось немедленно спасаться бегством от инквизиции. Друзья предупредили Кальвина, что за ним тоже придут. Так и произошло. Но пока представители инквизиции рылись в его бумагах, он бежал из дома через окно. Так началась новая полоса его жизни — долгие и тяжелые странствия.
Сначала он отправился на юг Франции, где жил под чужим именем. Возвращение в Париж стало невозможно: с 1535 г. там начались преследования протестантов. Был сожжен друг Кальвина Этьен Делафорж, в чьей лавке он проповедовал. Маргарита Наваррская постепенно перестала им покровительствовать. В 1546 г. был обвинен в богохульстве и казнен один из ее ближайших друзей Этьен Доле, талантливый человек, издатель книг Франсуа Рабле. «Гаргантюа и Пантагрюэля» он печатал без смягчающих поправок, которые внес сам автор, боясь инквизиции. Тучи сгущались и над другими членами кружка Маргариты Наваррской.
Понимая, что во Франции оставаться нельзя, Кальвин уехал в Швейцарский союз. Кантоны враждовали между собой, особенно Берн и Женева, но у них был общий враг: швейцарцы не желали покоряться герцогам Савойским. Женева даже изгнала католического епископа. В этом бурлящем кусочке Европы, где никогда не было сильной центральной власти, можно было сохранять некоторую личную независимость.
В швейцарском Базеле Кальвин написал и издал в 1536 г. свое главное произведение — «Наставление в христианской вере». Многое из того, что он проповедовал, отвечало устремлениям зарождавшейся в Европе буржуазии. Кальвин утверждал, что человек должен быть трудолюбив и экономен, жить в строгости — и обязательно процветать. Материальное благополучие — это очень хорошо, потому что оно доказывает: Бог избрал тебя для спасения.
Книга была посвящена Франциску I. Кальвин, безусловно, старался сохранить себе жизнь и даже обрести шанс вернуться во Францию. Он сформулировал посвящение так: «Христианнейшему Франциску, первому из носящих это имя, своему государю и верховному господину, Жан Кальвин, с пожеланием мира и спасения в Господе нашем Иисусе Христе». А в самом тексте, составляющем двадцать страниц, есть такое утверждение: «Наши враги, если бы они оказались перед необходимостью запечатлеть их собственное учение кровью и жизнью, тогда мы увидели бы, высоко ли они ценят свое учение. Но наша вера другая, она не боится ни смерти, ни Божьего суда». Это ключевые слова. Таким оставался пламенный Кальвин до последней минуты своей жизни.