На землю Иерусалимского королевства он пришел уже с шестидесятитысячным войском мамлюков и 1 июля 1187 года взял Тивериаду. А 5 июля под Тивериадой, между Тивериадским озером и Назаретом, крестоносцы были наголову разбиты армией Салах-ад-Дина: в плен попали иерусалимский король Ги де Лузиньян, великий магистр тамплиеров и множество рыцарей. После разгрома армии крестоносцев под Хиттином были казнены более 30 рыцарей, а Рене Шатильонскому Салах-ад-Дин лично отрубил голову. Разгром крестоносцев при Тивериаде имел катастрофические последствия для Иерусалимского королевства. Оно лишилось самой боеспособной части армии. Тем самым были открыты дороги на все замки, крепости, города, порты и сам Иерусалим. Само существование Иерусалимского королевства оказалось под угрозой.
Первым делом Салах-ад-Дин, чтобы отрезать Иерусалимское королевство от Европы, взял порты: Акру, Торон, Сидон, Бейрут, Назарет, Яффу и Аскалон. А в середине сентября 1187 года армия Салах-ад-Дина осадила Иерусалим. Оборонять город было бесполезно, и 2 октября, после нескольких переговоров, тот сдался. Покинуть город жители могли, только заплатив выкуп: 10 золотых динаров за мужчину, 5 — за женщину и 1 — за ребенка; тот, кто не смог этого сделать, становился рабом. Около 3 тыс. бедняков были отпущены просто так.
Однако крестоносцы со своим поражением не смирились. В их руках еще оставались Бельфор, Тир, Триполи, Крак де Шевалье, Маргат и Антиохия. В мае 1189 года начался Третий крестовый поход, который возглавили германский император Фридрих Барбаросса, французский король Филипп II Август и английский король Ричард Львиное Сердце. В походе участвовали иоаннитские рыцари. По дороге король Ричард взял отложившийся от Византии остров Кипр, королем которого стал бывший глава Иерусалимского королевства Ги де Лузиньян. Одиннадцатого июля 1191 года крестоносцы штурмом одолели Акру, где и расположилась главная резиденция ордена иоаннитов. Резиденции иоаннитов находились также в Тире и Маргате. Ричард Львиное Сердце хотел взять Иерусалим, но осадить город не смог: 2 сентября 1192 года с Салах-ад-Дином был заключен мир, по которому Иерусалим оставался у мамлюков, а за крестоносцами сохранилась только узкая прибрежная полоса от Тира до Яффы. К тому же у Ричарда появились неотложные дела в своем королевстве, в Англии, и он собирался поскорее туда отплыть. Столицу Иерусалимского королевства перенесли в Акру.
Приняли участие рыцари ордена и в Четвертом крестовом походе, объявленном в 1199 году. Войска под руководством итальянского маркграфа Бонифация Монферратского и Балдуина Фландрского на венецианских судах Энрико Дандоло подошли к Константинополю, сделав это по просьбе претендента на императорский престол, византийского принца Алексея Ангела, сына императора Исаака Ангела, которого к тому времени сверг с престола собственный брат. Иоанниты соблазнились огромными деньгами, которые Алексей обещал им заплатить, если с их помощью его отец снова будет возведен на трон. Исаак праздновал победу, но у него не было денег в достаточном количестве, чтобы заплатить рыцарям. Начались затяжные переговоры, в которых Исаак просил отсрочить выплату долга. Крестоносцы на это не соглашались: их ждала Святая земля.