Но на этом интрига, связанная с борьбой за престол, не закончилась. В Константинополе объявился один принц из рода Дуков, который стал проповедовать ненависть греков к крестоносцам и даже сделал вылазку против последних, которая и решила судьбу империи. Народ единогласно поддержал принца, и в соборе Святой Софии он был провозглашен императором. Наследника престола Алексея Ангела он, конечно же, заточил в темницу и там убил. Теперь ему нужно было избавиться от вождей крестоносцев, и он задумал заманить их в ловушку, пригласив на пир, но ему это не удалось. На следующий день сама византийская армия предприняла враждебные действия против крестоносцев, попытавшись поджечь их корабли. И началась война. Константинополь был осажден почти со всех сторон. После недолгой осады крестоносцы со второй попытки штурмом взяли город. Принц бежал. Невероятные богатства Константинополя были разграблены. По самым приблизительным оценкам их стоимость тогда составляла 1 млн 100 тыс. серебряных марок. Жителей города пощадили.
Византия лежала у ног рыцарей-иоаннитов, и 9 мая императором новой Латинской империи был избран граф Балдуин IX Фландрский. Крестоносцы захватили и поделили между собой земли Фракии, Македонии, Фессалии, Аттики, Беотии, Пелопонесса и острова Эгейского моря. Тогда же с участием иоаннитов на Пелопонесском полуострове было образовано Морейское княжество.
Дальнейшая судьба ордена связана с тем, что он постепенно становился крупным землевладельцем. Во-первых, он получал владения как в Палестине (на завоеванных землях), так и в Европе в награду за военные подвиги и услуги, оказанные монархам. Во-вторых, рыцари чести (или «рыцари по справедливости»), принимавшие все обеты (в том числе обет бедности), жертвовали свое имущество и недвижимость ордену. В-третьих, орден наследовал земли своих погибших рыцарей (в уставе Раймонда де Пюи отправляющемуся в путь рыцарю предписывалось «сделать духовное завещание или другое распоряжение», и достаточно часто рыцари объявляли своим наследником орден). Каждое отдельное владение ордена называлось командорством, и, по своему обыкновению, в каждом таком владении (как в Палестине, так и в Европе) орден устраивал госпиталь в честь святого Иоанна Иерусалимского. За время крестовых походов появились целые государства иоаннитов (последним из них стало государство со столицей в Акре).
Участие иоаннитов в Пятом крестовом походе 1217 и 1221 годов запомнилось неудачной осадой крепости Тавор, имевшей 77 башен, и взятием после долгой осады крепости Дамисты (Дамиетты) в мамлюкском Египте. А в 1230 году иоанниты завязали контакты с ассасинами — тайной мусульманской организацией-государством, образованной в конце XI века в Иране и имевшей крепости и замки в Сирии и Ливане.