В самом центре сражения командиры противостоящих сил сошлись лицом к лицу. Вряд ли что-либо лучше могло удовлетворить амбиции Александра, мечтавшего о личном участии в эпическом сражении. Его копье сломалось, но он крикнул Аретису (Aretis), командиру своих телохранителей, чтобы они дали ему другое копье. Копье Аретиса было также сломано, но гвардеец Димарат (Demaratus) Коринфский отдал царю собственное копье и так вооружил Александра. В этот момент Митридат (Mithridates), зять Дария, налетел на гетайров во главе своих всадников. Александр, ударив копьем его в лицо, поверг Митридата наземь. Это видел брат Митридата Ресак (Rhoesaces).
Намереваясь отомстить за убитого военачальника, Александра атаковали два персидских командира — Ресак и Спитбридат (Spitbridates). Царь увернулся от Спитбридата, а Ресака ударил копьем. Оно переломилось, не причинив персу вреда. Царь выхватил меч и снова бросился на Ресака. В это время Спитбридат повернул коня и сзади ударил Александра мечом по шлему. Меч скользнул по поверхности, срубив султан из перьев. Перс взмахнул мечом, чтобы нанести более верный удар. Но в этот миг на него налетел брат кормилицы Александра, Клит (Clitus), по прозвищу «Черный», и пронзил Спитбридата копьем. Одновременно рухнул с коня и Ресак, проткнутый мечом царя.
Тем временем македонская конница вместе с пехотой смогли пересечь реку почти по всему фронту и, с относительной легкостью вскарабкавшись на крутой берег, присоединились к сражению, в котором персы все более и более вынуждены были обороняться. В замешательстве они отступали со своих позиций на берегу под стрелами и копьями македонских стрелков, которых Александр малыми группами расставил среди своей ударной конницы гетайров.
Вновь прибывшие македонские всадники сплотились вокруг Александра и смогли организовать строй для планомерной копейной атаки, нанося удары в лица врагов и головы их лошадей. Скоро персы начали отступать, особенно в том секторе, где атаку греков возглавлял сам Александр.
Местный отход превратился в общее отступление. Действительно, только бежав, персы могли спастись из этой избиваемой толпы, зажатой с одной стороны фалангой, а с другой — тяжелой конницей Александра. Персы уже потеряли 1000 конников и потеряли б гораздо больше, если бы Александр не обратил в этот момент внимание на греческую пехоту Мемнона.
В противоположность бегущим персам отряд греческих наемников организованно отступал на восток, защищая свою позицию с профессиональной храбростью. Арриан, вероятно наиболее информированный историк об этих событиях, замечает, что наемники не имели никакого плана, их командиров не пригласили на военный совет, и к тому же они были просто изумлены тому, как персы поспешно отступают со столь выгодных позиций. На этом этапе греки, кажется, попросили македонцев о почетных условиях сдачи. Но Александр не пошел на переговоры. Во всяком случае практически весь наемный контингент был перебит в тяжелом бою или захвачен в плен. Спастись удалось лишь считанным единицам, притворившимся мертвыми. Среди бежавших был и Мемнон, то ли сумевший прорваться из кольца окружения, то ли притворившийся мертвым — историки никак не зафиксировали этот факт. По крайней мере, он жил и служил персидскому царю в течение еще одного года, и не умри Мемнон столь скоро от непредсказуемой ранней болезни, возможно, этот хитрый тактик и отменный воин еще стал бы серьезным бельмом на глазу Александра.