Ближе всего к окончательному варианту подошел Юлиус Лотар Мейер (1864), хотя за основу периодичности он взял валентность, которая не является единственной и постоянной для каждого элемента.
Фактически открытие периодического закона произошло 1 марта (17 февраля по старому стилю) 1869 г. В тот день русский химик Дмитрий Менделеев (1834–1907) собирался ехать на химический завод, руководство которого попросило помощи в решении проблем на производстве, как вдруг подумал: а ведь между массой и химическими свойствами должна быть связь. Поездку пришлось отложить — ученый с головой ушел в работу. Написав на карточках основные свойства каждого элемента, включая атомный вес и формулы окислов, он многократно перемещал эти карточки, составлял из них ряды сходных по свойствам элементов, сравнивал ряды один с другим. Тогда уже были известны группы щелочных и щелочноземельных металлов, но именно Менделеев обнаружил, что элементы этих групп попарно отличаются на одинаковое число единиц атомного веса: калий 39 ― кальций 40, натрий 23 ― магний 24. Это и послужило главным толчком к открытию периодического закона.
В первом варианте таблицы — «Опыте системы элементов, основанном на их атомном весе и химическом сходстве» — элементы были расставлены по 19 горизонтальным рядам (рядам сходных элементов, ставших прообразами групп современной системы) и по 16 вертикальным столбцам (прообразам будущих периодов). В 1870 г. Менделеев опубликовал в «Основах химии» второй вариант — «Естественную систему элементов», имеющую более привычный нам вид: горизонтальные столбцы элементов-аналогов превратились в 8 вертикально расположенных групп, а 6 вертикальных столбцов первого варианта преобразовались в периоды с щелочным металлом в начале и галогеном в конце. Каждый период был разбит на 2 ряда, а элементы разных вошедших в группу рядов образовали подгруппы.
После выхода работы в народном сознании закрепилось мнение, будто Менделеев сделал свое открытие во сне. Он сам как-то обмолвился о том, что после трех суток мучительных раздумий забылся сном и вдруг ясно увидел таблицу, «где элементы расставлены, как нужно». Слова были вырваны журналистами из контекста, информация стала передаваться из уст в уста, и в конце концов ученый в сердцах заявил: «Я над ней, может, двадцать пять лет думал, а вы полагаете: сидел, и вдруг пятак за строчку, пятак за строчку, и готово!»
Суть открытия Менделеева заключался в том, что с ростом атомной массы химических элементов их свойства меняются не монотонно, а периодически. После определенного количества разных элементов, расположенных в порядке возрастания атомного веса, свойства начинают повторяться — разумеется, не в точности, а с некоторыми изменениями. В отличие от предшественников, Менделеев взял две основы для классификации элементов: атомную массу и химическое сходство. А для того, чтобы периодичность соблюдалась полностью, немного схитрил: подправил атомные массы некоторых элементов, несколько элементов разместил вопреки принятым в то время представлениям об их сходстве с другими, а также оставил в таблице пустые клетки, где должны были разместиться пока не открытые элементы. Эти клетки Менделеев заполнил выдуманными элементами: «эка-бором», «эка-кремнием» и «эка-алюминием», что дало научной общественности повод обвинить его в подтасовках, а теорию назвать «смехотворной». Только в 1875 г., когда французский химик Л. де Буабодран сообщил об открытии галлия с удельным весом 5,9, стало ясно, что этот элемент идеально подходит на место «эка-алюминия» с таким же весом. В 1879 г. был открыт «эка-бор» — скандий, а в 1885 г. и «эка-кремний» — германий.