К июню 1522 года султан Сулейман был готов. Большая часть его флота собралась в Константинополе (согласно одной из хроник – 700 кораблей), и армии уже двигались через Малую Азию. Погрузка войск на корабли снова осуществлялась в Мармарисе. Вскоре от дозорных оборонительной системы рыцарей с Додеканских островов, где были сторожевые башни, начали поступать сообщения. Одна из передовых групп попыталась напасть на остров Кос и получила яростный отпор, однако ничто не могло остановить главные силы, которые уже двигались к Родосу. Их возглавил сам султан и его родственник Мустафа-паша. 26 июня группа из 30 турецких кораблей была замечена с Родоса. За ними шли главные силы – под грохот барабанов, визг труб, свистки боцманов, крики и свист плетей надсмотрщиков. Флотом командовал корсар Кортоглу, тот самый, который пытался захватить Л’Иль-Адама по пути из Франции на Родос. Тем временем еще один флот шел из Сирии.
Общее число воинов, собранных султаном для нападения на Родос, составило около 200 000 человек. Однако, как и с данными о предыдущей осаде, необходимо учесть естественную склонность людей к преувеличениям. Но в любом случае это была огромная сила, тем более если учесть, как мал остров Родос. Защитников было не более 1500 человек – наемников и родосцев. Ими командовали 500 (или около того) рыцарей и сержантов. Им помогали все жители. Защитники находились в подавляющем меньшинстве, которое отчасти компенсировалось бастионами и рвами, эскарпами и контрэскарпами, угловыми башнями и массивными стенами. Было подсчитано, что у ордена достаточно запасов, продовольствия и оружия, чтобы держаться на острове в течение года. Если защитники сумеют продержаться до зимы, возможно, холода и дожди вызовут болезни в лагере султана, а эгейские ветры справятся с кораблями.
Султан доставил к острову большое количество самых разных пушек и, что еще хуже, тысячи обученных минеров. Если Родос не падет под обстрелом пушек, в дело вступят саперы и мины.
Главные силы начали высадку в заливе Калитеи, под горой Филеремос, что к югу от города. 28 июня на берег сошел сам султан в сопровождении отборного отряда янычар. По крикам и оглушительному грохоту барабанов гарнизон и все горожане Родоса поняли, что осада вот-вот начнется. До этого уже было несколько незначительных столкновений и сильный, хотя и не слишком эффективный обстрел участков лангов Англии, Прованса и Арагона. Турки сосредоточились вокруг города, окружив его, словно полумесяц ислама. К городу прибывали все новые и новые пушки, огромные бомбарды, способные выстреливать ядра девяти футов в окружности, сдвоенные пушки, мортиры, а также многочисленные орудия меньших размеров. Под прикрытием огня турки начали возводить напротив башни Арагона земляное сооружение, чтобы затащить наверх пушку, из которой можно будет вести огонь непосредственно по городу. Башня Святого Николая, стоящая в конце мола, во время предыдущей осады приняла на себя основной удар. Она снова оказалась под сильным огнем, но теперь была полностью реконструирована, став практически неприступной. Весь август, пока осаждающие и осажденные изнемогали от жары, продолжались артиллерийские дуэли. Турки не жалели ядер, стремясь во что бы то ни стало сокрушить мрачные стены, над которыми развевалось знамя святого Иоанна.