Иоганн Якоб Лерхе, один из врачей, боровшихся с эпидемией, писал: «Невозможно описать ужасное состояние, в котором находилась Москва. Каждый день на улицах можно было видеть больных и мертвых, которых не вывозили. Многие трупы лежали на улицах: люди либо падали мертвыми, либо трупы выбрасывали из домов. У полиции не хватало ни людей, ни транспорта для вывоза больных и умерших, так что нередко трупы по 3–4 дня лежали в домах». Среди населения, страдавшего от чумы и голода, поскольку вся торговля остановилась, начались призывы к мятежу.
Поводом для открытого восстания послужил инцидент с Боголюбской иконой Божией Матери у Варварских ворот Китай-города. В народе распространялось поверье в чудотворность иконы и в то, что она может исцелить от «моровой язвы». Толпы народа стали стекаться к Варварским воротам, служить молебны, приносить пожертвования. Московский архиепископ Амвросий, понимая, что подобное скопление народа способствует распространению заразы, запретил молебны, а икону повелел перенести в церковь Кира и Иоанна. Пожертвованные деньги опечатали, но верующие решили, что архиепископ их присвоил. 15 сентября 1771 года, после звона колокольного набата, несколько тысяч людей, вооруженных дубинами, топорами, камнями и кольями, собрались у Варварских и Ильинских ворот с криками: «Грабят Богородицу!» Толпа ворвалась в Чудов монастырь в Кремле и разграбила его.
По сообщению московского обер-полицмейстера Бахметева, в бунте приняло участие «до десяти тысяч, из которых большая половина с дубьем». Петр Еропкин доложил Екатерине II, что «в народе сем находились боярские люди, купцы, подьячие и фабричные».
На следующий день, 16 сентября, на московские улицы вышло еще больше народу с отнюдь не мирными намерениями. Часть из них двинулась к Донскому монастырю, в котором укрывался архиепископ. Монастырь взяли приступом, и толпа стала искать Амвросия. Священнослужителя нашли на хорах храма монастыря, вытащили за стены и устроили публичный допрос. Один из восставших, дворовый Василий Андреев, ударил Амвросия колом, после чего архиепископа долго били и истязали. 17 сентября тело убитого внесли в Малый собор, где оно оставалось до прибытия графа Григория Орлова. 4 октября по приказу Орлова архиепископа Амвросия торжественно погребли в том же соборе. В течение года имя покойного поминали во время церковных служб, а убийцам была объявлена анафема. Впоследствии на месте убийства святителя был установлен памятник – каменный крест.
Другая часть толпы, не пошедшая в монастырь, отправилась громить карантинные дома и больницы. В одной из больниц мятежники напали на известного в то время доктора и эпидемиолога Данило Самойловича. Его сильно избили, но оставили в живых.