В ноябре 1770 года в Московском генеральном госпитале Лефортовской слободы умер привезенный из армии офицер, а затем лечивший его лекарь-прозектор. Всего от чумы скончались 22 из 27 человек, находившихся в госпитале. Старший медик и генеральный штаб-доктор Афанасий Шафонский первым диагностировал «моровую язву» и сообщил об этом властям. Впоследствии он стал одним из ведущих медиков по борьбе с эпидемией и написал фундаментальный труд «Описание моровой язвы, бывшей в столичном городе Москве с 1770 по 1772 гг.». Активно боролись с чумой также первый российский доктор медицины Густав Орреус, изобретатель окуривательного дезинфекционного порошка Касьян Ягельский, профессора медицинского факультета Императорского Московского университета Семен Зыбелин, Петр Вениаминов и Петр Погорецкий.
Вторым крупным очагом распространения болезни стал Большой суконный двор в Замоскворечье. С 1 по 9 марта 1771 года на фабрике умерло 130 человек. После этого предприятие закрыли, а рабочие были переведены за город.
Изначально власти уверяли жителей, что это вовсе не чума, а «заразительная горячка», но после второй вспышки московский главнокомандующий Петр Салтыков сообщил императрице Екатерине II о появлении в Москве опасной болезни. Были приняты карантинные меры, вот только время было упущено. К тому же большинство докторов были иностранцами, и население им не доверяло. В народе считали, что никто из попавших в карантин не выходит оттуда живым.
Как и везде, чума поражала прежде всего бедняков, рабочих фабрик и мануфактур, живших плотно и в антисанитарных условиях. К тому же мусор и отходы из города не вывозились, а выбрасывались на улицы и сливались в ручьи и реки.
Пик эпидемии пришелся на месяцы с июля по ноябрь 1771 года. Ежедневно умирало более тысячи человек. Трупы умерших выбрасывались на улицу или тайно зарывались в садах, огородах и подвалах.
Московское начальство не выходило из своих домов или уезжало из Москвы. В разгар эпидемии из города уехали главнокомандующий Петр Салтыков, московский гражданский губернатор Иван Юшков и обер-полицмейстер Николай Бахметев. После этого руководство городом перешло к генерал-поручику Петру Еропкину. Главной его задачей было сдерживание эпидемии, чтобы чума «не могла и в самый город С.-Петербург вкрасться». Для этого Еропкину было предписано никого не пропускать и не выпускать из Москвы.
По указанию Екатерины II в 1772 году была сформирована комиссия для изучения причин распространения чумы в Москве, а также разработки мер борьбы с ней. Среди предписаний была принудительная изоляция людей, больных чумой и имеющих схожие симптомы. В карантинах они содержались от 20 до 40 дней, однако без особого надзора и питания. Вещи умерших от чумы должны были сжигаться. Эту работу поручили арестантам, одетым в вощаное платье с дырами для глаз и рта, умерших они собирали специальными крюками.