В конце июня более 30 человек умерли скорой смертью, предположительно от чумы, во дворе В.П. Шереметева в Москве. 24 июля, когда в городе уже началась эпидемия, патриарх Никон увез царицу вместе с ее семьей в Троице-Сергиев монастырь. С ними же отправились и семьи знатнейших бояр.
В это время Россия уже вела войну с Речью Посполитой за возвращение утраченных в Смутное время территорий, поэтому царь Алексей Михайлович находился под Смоленском. «Ведать Москву» в его отсутствие остались бояре М. П. Пронский, И. В. Хилков и Ф. А. Хилков, а городом во время эпидемии фактически управлял патриарх Никон.
Поскольку москвичи не были знакомы с чумой, то поначалу мало внимания обращали на болезнь, не желая менять обычный распорядок жизни. Лишь когда число смертей стало стремительно расти, началась паника и люди побежали из столицы, распространяя заразу за ее пределы. Первыми в подмосковные деревни и соседние города подались придворные и столичные дворяне. Погибли или разбежались почти все стрельцы и другие государственные служащие. В городе осталось очень мало людей, в основном бедняки, которым бежать было некуда. Вскоре уезжать из Москвы запретили и вокруг нее выставили заставы, подчинявшиеся Никону. Блокировали зараженные населенные пункты и районы, расставляя на дорогах заставы и засеки с горящими кострами «для очищения воздуха». Но люди обходили заставы и разносили болезнь дальше. Хотя пытавшихся проникнуть через оцепление окольными путями и было велено казнить, до казней дело обычно не доходило. К ответственности привлекали не только беглецов из зараженных районов, но и тех, кто их у себя принимал. Больше всего контролировались дороги в сторону Смоленска, чтобы не допустить мор до русской армии, и в сторону Троице-Сергиева монастыря, где жили патриарх и царица с детьми.
Власти хорошо понимали опасность эпидемий и принимали по рекомендациям Аптекарского приказа надлежащие противоэпидемические меры. Возможно, именно благодаря им эпидемия не дошла до Новгорода, Пскова и Сибири. Однако какие-либо действия начинались после указа царя, а на местах – после распоряжений местного воеводы, что занимало какое-то время.
Дворы, где умирали все, приказывалось ломать или даже сжигать. В государственных учреждениях приказывалось закладывать окна кирпичом. При этом рабочие должны были находиться снаружи здания, чтобы не занести заразу внутрь.
Врачи обслуживали только царский двор и армию. Заражаясь от трупов, массово умирали священники, поэтому им под страхом смертной казни запретили проводить отпевания. Тела обязывали захоранивать за чертой города в специально обозначенных местах или на территории двора, где они умерли. Но предписание это обычно игнорировалось, потому что погребение вне церковного места в глазах человека того времени означало невозможность попадания в лучший мир после смерти. Например, в Москве на территории усадеб XVII века массовых скоплений человеческих останков не найдено. Зато были переполнены все прицерковные кладбища. Братские могилы появились даже на Красной площади, возле Покровского собора и деревянных церквей. Существовало убеждение, что трупы заболевших заразны даже спустя несколько лет после смерти, поэтому после эпидемии на кладбищах, где они были зарыты, запрещались новые захоронения.