Когда чума добралась до Англии, то первыми пострадали портовые пригороды Лондона, где жили в основном нищие рабочие в ужасных условиях. Две первые подозрительные смерти были зарегистрированы в декабре 1664 и феврале 1665 годов. Эти случаи не были опознаны как чумные, но «почему-то» за первые четыре месяца 1665 года общая смертность сильно возросла. Несмотря на это к концу апреля официально зарегистрировали в качестве именно чумных только 4 смерти, и первый официально зарегистрированный случай относится только к 12 апреля 1665 года; в то же время общее число смертей в неделю возросло с 290 до 398.
При этом с приходом теплой погоды болезнь по пригородам начала распространяться быстрее и даже проникла в сам город. Среди населения началась паника. 30 апреля чиновник морского ведомства Сэмюэл Пипс записал в своем дневнике: «Большие опасения по поводу болезни, говорят, уже 2 или 3 дома в Сити умерли. Господи, помилуй нас всех!».
10 июня Пипс записал: «Вечером, за ужином, к величайшему своему огорчению, узнал, что чума пришла и в Сити (в городе-то она уже четвертую неделю, но до сего дня – за пределами Сити), и надо же было так случиться, что самой первой ее жертвой стал мой добрый приятель и сосед доктор Бернетт с Фэнчерч-стрит. И то, и другое повергает меня в смятение». Доктор Бернетт добровольно закрыл свой дом на карантин после того, как диагностировал у себя заболевание. Он оставался там 2 месяца, за которые умер его слуга, но сам доктор выжил. Выздоровев, он продолжил работать среди бедных слоев населения, пока не заразился снова и не умер в конце августа того же года.
К июлю 1665 года чума распространилась по Лондону. Король Англии Карл II вместе со своей семьей и свитой уехал в Оксфордшир. Однако олдермен и большинство других представителей городской власти предпочли остаться. Сэр Джон Лоуренс, лорд-мэр Лондона, также решил остаться в городе, подвергнув самого себя карантину с помощью специально построенной витрины из стекла, так что он мог выполнять свои обязанности, не контактируя с людьми. Когда большинство богатых купцов покинули город, торговля остановилась. Несколько священников (включая Архиепископа Кентерберийского и епископа Лондона), врачей и аптекарей также вынуждены были остаться.
Бедняки тоже рады были бы сбежать, но им негде и не на что было бы жить, так что пришлось оставаться дома посреди эпидемии. Мало того, проезжая через городские ворота, каждый должен был предъявить справку о хорошем здоровье, выданную лордом-мэром, получить которую становилось все труднее. Поскольку количество жертв все увеличивалось, то жители окрестных деревень начали возмущаться приезжими из Лондона, поскольку не оставалось мест для размещения беженцев. Беженцы пытались вернуться, но их не допускали в города, и многим приходилось жить на собранное с полей или украденное, так что многие поумирали от жажды или голода.