Если обычная смертность в Лондоне в неделю летом тогда составляла 300 человек, то за последнюю неделю июля произошло 3014 смертей, из которых 2020 умерли от чумы. Специально нанятые люди ездили на телегах по городу, призывая людей: «Выносите ваших мертвых», и увозили груды тел. Власти забеспокоились, что это все может вызвать среди населения панику, и приказали проводить вывоз и захоронение трупов только ночью. Однако и телег уже не хватало для этого дела, и трупы начали складывать вдоль домов. Пришлось разрешить собирать трупы и днем и возобновить рытье братских могил.
Городские власти пытались кое-что сделать для борьбы с эпидемией. Они наняли врачей и организовали тщательное захоронение жертв, однако из-за распространившейся по городу паники люди, боясь заражения, хоронили трупы поспешно. Поскольку причина болезни была неизвестна, то многие считали, что ее переносили животные, и поэтому Лондонская Корпорация приказала убивать кошек и собак. Это резко увеличило число крыс в городе, что усилило чуму. Власти также распорядились, чтобы огонь постоянно горел, и днем и ночью, в надежде, что он очистит воздух. Чтобы отогнать инфекцию, жгли разные вещества, распространяющие сильные запахи, такие как перец, хмель и ладан. Жителей Лондона насильно заставляли курить табак.
По документам установлено, что смертность в Лондоне доходила до 1000 человек в неделю, затем – до 2000 человек в неделю, и уже к сентябрю 1665 года достигла 7000 человек в неделю. К концу осени смертность начала снижаться, так что в феврале 1666 года король и его окружение сочли безопасным возвращение в Лондон.
При этом во время эпидемии торговые контакты с материком не прерывались, так что вспышка чумы перекинулась во Францию, где затихла только следующей зимой.
Сильнее всего пострадал Лондон, но чума отмечалась и в других регионах страны.
Только в конце осени и зимой в столицу стали возвращаться дворяне и другие беглецы. Улицы были запружены повозками, возобновилась торговля. В конце марта 1666 года Лорд-канцлер записал: «…улицы полны народа, Биржа переполнена, люди столь многочисленны, как можно было когда-либо видеть…».
При этом отдельные очаги заболевания проявлялись до сентября 1666 года, но уже значительно более медленными темпами. Большой (Великий) пожар, который случился в Лондоне со 2 по 5 сентября, уничтожил дома в большинстве густонаселенных районов. Примерно в это же время вспышки чумы прекратились, вероятно, вследствие того, что большинство инфицированных блох погибло во время пожара вместе с крысами, которые их переносили.