1 марта 1562 г., когда герцог Гиз проезжал через местечко Васси, люди его свиты напали на собравшихся для богослужения гугенотов, убив 23 человека и ранив около сотни. Весть об этой резне по-разному отозвалась в разных частях страны, но никого не оставила равнодушным. Париж встретил герцога как героя. Во многих городах, где католики составляли большинство, также начались расправы с гугенотами. Зато на Юге, где в городах преобладало протестантское население, насилию, напротив, подвергались католики.
Протестантские общины Франции, еще в 1560 г. создавшие военный союз, сформировали армию, которую возглавил принц Конде. В «Декларации», выпущенной после резни в Васси, он объявил, что король пленен Гизами, и призвал протестантов к оружию, дабы заставить власти выполнять «Январский эдикт». Весной 1562 г. гугеноты начали наступление, захватив ряд крупных городов: Тур, Блуа, Анжер, Пуатье, Лион, Руан и др. Английская королева пообещала французским кальвинистам финансовую и военную поддержку. Из Германии на помощь им двинулись протестантские наемники.
Осенне-зимняя кампания 1562/63 гг. принесла успех католикам, но стоила жизни большинству их вождей. При осаде Руана погиб Антуан Бурбон. В сражении при Дрё, где в плен попали и Монморанси, и Конде, погиб маршал Сент-Андре. В феврале 1563 г. от руки дворянина-гугенота пал герцог Гиз, чья родня обвинила в организации этого убийства адмирала Колиньи.
Избавившись от опеки «триумвирата», Екатерина Медичи предприняла активные усилия по восстановлению мира. 19 марта 1563 г. вышел Амбуазский эдикт, подтвердивший право протестантов на отправление их культа, хотя и с несколько большими ограничениями, нежели предусматривал «Январский эдикт». Затем, объединив военные силы католиков и протестантов, королева отразила нападение англичан, захвативших Гавр. И, наконец, провозгласив совершеннолетие короля Карла IX, она формально завершила регентство, вызывавшее столько нареканий со стороны дворянства. Фактически же она продолжала управлять страной вместе с сыном.
Длительное путешествие по Франции, совершенное в 1564–1566 гг. Карлом IX вместе с королевой-матерью, имело целью поднять престиж королевской власти в провинции. Когда коронованные путешественники находились в Мулене, там в январе 1566 г. было проведено собрание нотаблей, где Екатерина Медичи заставила Гизов публично примириться с Колиньи.
Вторая и третья Религиозные войны
В 1566 г. в принадлежавших испанской короне Нидерландах вспыхнуло иконоборческое движение кальвинистов, вскоре вылившееся в восстание. Летом 1567 г. из итальянских владений Испании против повстанцев выступила армия герцога Альбы. Ее марш вдоль границ Франции привел гугенотов в смятение. Они боялись, что испанцы, действуя в сговоре с французским правительством, повернут оружие против них. В качестве превентивной меры протестантские вожди попытались захватить Карла IX, но добились этим лишь того, что король и Екатерина Медичи отказались от политики компромисса и приняли сторону католической «партии».