При внутрипеченочной холестазе снижение текучести мембраны ведет к уменьшению активности Na>+/K>+ АТФазного насоса, локализованного на базолатеральной мембране гепатоцитов.
Эта транспортная система может изменяться под влиянием бактериальных токсинов. Вследствие этого изменяется электрохимический потенциал мембраны, что приводит к нарушению натрийзависимого транспорта желчных кислот.
В развитии внутридолькового холестаза существенную роль играют повреждения цитоскелета гепатоцитов, в том числе с разрушением микротрубочек, увеличением количества промежуточных филаментов, разрушением микрофиламентов в периканаликулярной области гепатоцитов. Разрушение цитоскелета гепатоцитов происходит под воздействием вирусов, цитокинов. Эти изменения цитоскелета приводят к исчезновению микроворсинок на апикальной поверхности гепатоцитов, снижению сократимости каналикулярной мембраны, а также могут служить причиной проницаемости межклеточных плотных контактов и приводят к обратному оттоку желчи в синусоиды.
Другой механизм – нарушенный внутриклеточный транспорт везикул, зависящий от состояния микротрубочек. Подавление движения везикул ведет к снижению количества функционирующих транспортеров на канальцевой мембране, способствуя таким образом холестазу.
Избыточная концентрация желчи вызывает печеночные и системные повреждения, при этом важнейшая роль принадлежит повреждающему действию как токсичных, так и нормальных желчных кислот, которые вызывают повреждение мембран гепатоцитов, митохондрий, блокаду синтеза АТФ, накопление цитозольного кальция, способствуют накоплению свободных радикалов. Последние запускают активацию каспаз, что в конечном итоге ведет к апоптозу клеток билиарного эпителия.
Установлена важная роль антигенов – главного комплекса гистосовместимости HLA–II класса, клеточных иммунных реакций и повреждающего эффекта цитокинов в развитии междолькового холестаза при первичном билиарном циррозе, саркоидозе.
Внепеченочный холестаз (частичный или полный) связан с внутрипротоковым препятствием току желчи камнем, аденокарциномой, редко доброкачественной опухолью, сдавлением протоков опухолью, особенно в области ворот печени, острым или хроническим панкреатитом, опухолью головки поджелудочной железы, воспалением с развитием стриктуры и склероза внепеченочных желчных ходов, заболеваниями двенадцатиперстной кишки – стенозом сфинктера, стенозом и опухолью большого дуоденального сосочка, опухолью двенадцатиперстной кишки, дивертикулом двенадцатиперстной кишки.
Диагностика. При установлении клинико–биохимического синдрома холестаза необходимо ответить на следующие основные вопросы: