Эпоха Смутного времени принесла обители тяжелые испытания. В 1608 г. монастырь был захвачен отрядами самозванца Лжедмитрия II, которые скоро осаждаются войсками народного ополчения. По всем правилам организуется осада крепости, вокруг стен роется ров. И лишь летом следующего года монастырь освобождается от захватчиков. Во время штурма от взрывов пострадают многие постройки, в т. ч. обе надвратные церкви и Троицкий собор. А уже в феврале 1612 г. Кострома благословит нижегородское народное ополчение, двинувшееся на Москву для окончательного освобождения страны от иноверцев. А в освобожденной столице Земский собор решит звать на царствие Михаила Романова, который пребывал тогда в костромской вотчине Домнино. Именно туда рвались поляки, которых погубил Иван Сусанин, спасая зарождавшуюся царскую династию.
Род Романовых был тесно связан с костромской землей, в первую очередь по линии матери, костромички Ксении Шестовой, ставшей в 1590 г. женой москвича Федора Романова. Да и у самих Романовых были немалые костромские угодья под Унжей.
По преданию, Михаил Романов со своей матерью, ставшей монахиней Марфой, в период Смуты провел в Ипатьевском монастыре несколько лет. Они жили скромно, в обычных келарских келиях, попав в опалу при Годунове.
Позднее, в 60-х гг. XIX в., келии будут отреставрированы в стиле древнерусского зодчества и нарядно расписаны по фасаду «в шахматы», превратившись в палаты бояр Романовых. Здесь сохранится посох Михаила Романова и запрестольный крест, с которым московское посольство призывало его на царство.
С приходом к власти Романовых монастырь приобретет новых могущественных покровителей. Начинается возрождение наполовину разрушенной обители, починяются храмы и келии. Строится Новый город (новая часть монастыря), которая обносится высокими стенами с тремя башнями и застраивается деревянными строениями. При Алексее Михайловиче настоятель с братией задумали расширить Троицкий собор, для чего обратились с просьбой к царю о возведении храма по подобию собора в московском Новоспасском монастыре, но повелено было устроить его по образцу ярославского Успенского собора, «не больше онаго». В 1652 г. возводится новое здание, дошедшее до нас, на месте разобранного старого собора. Пятиглавый крестово-купальный храм, на подклете, с трех сторон окруженный галереей с крыльцом, будет расписан известной на Руси костромской артелью изографов под руководством Гурия Никитина и Силы Савина, воплощавших глубокие традиции иконописного искусства. Настенная фресковая роспись была выполнена в четыре яруса, из которых верхний прославил Святую Троицу, второй — чудеса Господни, третий — Страсти Христовы, а нижний повествовал о деяниях Святых Апостолов. Выдающееся произведение монументальной живописи донесло до нас все особенности стиля костромской школы, сочетая высокую одухотворенность образов с глубоко человеческой интерпретацией евангельских событий. В новый собор были перенесены из старого храма двери, обитые листовой медью середины XVI в. — вклад боярина Дмитрия Годунова. Сохранившийся резной иконостас в соборе будет изготовлен костромскими резчиками в 1758 г.