В 2013 году Саделен основал компанию Juno ТЬегареийсв, чтобы использовать эту новую технологию CAR-Т, вместе со своей женой и коллегой Изабель Ривьер и партнерами Майклом Джеосеном, Стэном Ридделлом, Ренье Бренченосм и иммунологом из Онкологического исследовательского центра Фреда Хатчинсона (а также другом Джима Эллисона и фанатом Grateful Dead) Филом Гринбергом. Они хотели превратить потенциальную машину-убийцу в более эффективное оружие против рака.
5. Доктор Джун сделал свой химерный антигенный рецептор на основе образца, полученного от доктора Дарио Кампаны, тогда работавшего в Педиатрическом исследовательском госпитале Сент-Джуд; он запросил этот образец, побывав на презентации доктора Кампаны на конференции 2003 года.
6. Целевой белок CD19, выбранный Саделеном, стал ключевым аспектом успеха CAR-T и, по сути, запустил всю отрасль.
– CD19 был известен, но он не был такой «звездой», когда я его выбрал, – объясняет он. Критерий хорошей молекулярной цели для химерного антигенного рецептора состоит в том, что она должна быть уникальна для опухоли; если антиген есть у раковых клеток, но при этом экспрессируется и нормальными клетками организма, то CAR-T атакует и рак, и сам организм. CD19 был хорошим выбором, потому что этот антиген часто встречается на поверхности некоторых раков, в частности, лимфомы. Он также экспрессируется некоторыми B-лимфоцитами, но это уже сопутствующий урон, который можно пережить; врачи уже давно умели поддерживать жизнь в пациентах без B-лимфоцитов.
– По сравнению с раком последней стадии потеря B-лимфоцитов – еще не так плохо, – объясняет Саделен.
В статье 2003 года в Nature Medicine его группа показала, что можно собрать T-лимфоциты и ввести в них ретровирусный вектор, который кодирует CAR-T второго поколения, распознающий CD19 в модельных животных (иммунодефицитных мышах с человеческими генами и человеческими клетками CAR-T). Это доказательство концепции в доклинической модели затем нужно было одобрить для тестирования в клинической обстановке – а разрешение на тестирование генномодифицированной машины-убийцы, которая атакует человеческие белки, на людях нужно было получать у Экспертного совета по рекомбинантной ДНК (RAC), а также FDA.
7. Его «машина» получила еще и дополнительную педаль газа – она экспрессировала костимулирующий белок д-IBB, похожий на CD28. Они надеялись, что в результате выйдет CAR, «руль» которого повернется, куда нужно, а «топлива» окажется достаточно, чтобы T-клетка успела выполнить свою работу.
8. В 1991 году Артур Вайсс из Калифорнийского университета в Сан-Франциско разработал химерный антигенный рецептор (CAR) под названием СПд-дзета для изучения активации Т-лимфоцитов. См. Jeff Akst, «Commander of an Immune Flotilla»,