Манихейство, вероятно, было самой значимой ересью и представляло собой смесь гностического христианства и элементов, заимствованных из культа Зороастра и Митры. Эта доктрина была делом рук Мани (или, по-гречески, Манеса), родившегося в Багдаде в 214 г. и введенного в очень молодом возрасте в секту персидских мистиков в белых одеждах, практикующих аскетизм, целибат и крещение. Собственную доктрину Мани начал проповедовать в 240 г. и быстро стал знаменитым благодаря своему искусству целителя и заклинателя злых духов. Говорили, что он родился от девственницы — необходимое тогда условие для получения признания божественности; его называли новым Иисусом, Спасителем, Апостолом, Озарителем.
Он получил образование, имеющее основой гностический дуализм, связанный с великими законами всемирной космологии. Фундамент его доктрины основывался на существовании двух противоположных принципов добра и зла, света и тьмы — вечный конфликт, целью которого, очевидно, являлась человеческая душа.
Как позже катары, Мани верил в перевоплощение и в класс посвященных, избранных ввиду их привилегированного положения. Для него Иисус был существом по сути своей смертным, божественный облик которого был лишь символическим и который не умер на кресте, потому что его заменил другой.
Заключенный в тюрьму по приказу властей в 276 г., Мани окончил свою жизнь трагически. Забитый до смерти, с содранной кожей и отрубленной головой, с искалеченным телом (вероятно, чтобы помешать возможному воскресению), он был представлен публике. Тем не менее влияние Мани пережило его мученичество, и манихейство как бы получило второе дыхание; оно распространилось по всему христианскому миру с невообразимой быстротой. Напрасно его пытались уничтожить: оно противостояло всем атакам, а его влияние прошло в мыслях святого Августина довольно далеко в Средние века. Центры манихеев, особенно плодоносно укоренившихся в Испании и на юге Франции, установили в эпоху крестовых походов тесные связи с итальянскими и болгарскими манихеями. Таким образом, война с альбигойцами была в определенной степени войной с манихейством, и, несмотря на усилия Рима, учение выжило и дошло до наших дней.
Теоретическая часть учения Мани очень сложна и расплывчата, зато практические рекомендации предельно конкретны. Они предписывали для обретения спасения обязательный аскетизм: воздержание от мяса, вина и плотских сношений. Не преодолевшие этих искушений могли тем не менее спастись, оказывая разнообразную помощь манихейским общинам и веря в заветы Мани.