По современным представлениям, в основе нейродегенеративных заболеваний лежит дегенерация нейронов в корковых и/или подкорковых структурах головного мозга. В клетках сосудистой стенки и нервной ткани происходит избыточное накопление определенных белков, например бета-амилоида (при БА) или синуклеина (при БП), которые считаются характерными для того или иного нейродегенеративного заболевания. С 1960–1970-х гг. эти патоморфологические признаки стали применяться в диагностике БА и БП при аутопсии.
Впервые у пациентов с БА мутации были найдены в гене, кодирующем белок-предшественник амилоида (APP-ген) на хромосоме 21. У пациентов с болезнью Дауна (трисомия по 21-й хромосоме) при аутопсии в ткани мозга обнаружены патоморфологические изменения, характерные для болезни Альцгеймера (сенильные бляшки, содержащие агрегаты амилоида Aβ и нейрофибриллярные клубки, включающие агрегаты гиперфосфорилированного тау-белка).
Впоследствии около 160 мутаций были обнаружены в генах, кодирующих белки – пресенилин 1 и пресенилин 2 (PS1, PS2), участвующие в опосредованном гамма-секретазой освобождении амилоида Aβ, который накапливается в нервной ткани. Эти гены картированы соответственно на хромосоме 14 и хромосоме 1. Доказано, что мутации в генах APP, PS1, PS2 ведут к развитию семейных случаев болезни Альцгеймера с ранним дебютом в 40–50 лет. Полиморфизм гена аполипопротеина E (APOE) в виде наличия ε4 аллеля ассоциируется с риском развития болезни Альцгеймера в 3–4 раза выше, чем у лиц, не являющихся носителем этого аллеля, и более ранним началом клинических проявлений деменции. Показано, что полиморфизм гена, картированного на хромосоме 9, кодирующего убиквилин 1 (UBQLN1), участвующий в деградации белков, повышает риск развития болезни Альцгеймера. Однако во многих случаях БА пока не выявлены определенные генные мутации.
Так, при болезни Паркинсона у некоторой части больных выявляются генные мутации, но у большинства больных БП причина заболевания остается неизвестной, хотя в мозге наблюдается отложение специфического белка синуклеина.
Развитие классической хореи Гентингтона – тяжелого аутосомно-доминантно наследуемого заболевания – связано с избыточным полиглутаминовым участком в молекуле белка (хантингтина).