В этих ситуациях повышается также продукция пероксинитрита, что ведет к образованию, например, нитротирозина. Это патологическое соединение выявляется в головном мозге, начиная с ранних стадий БА, БП, БАС, а также при травмах головного мозга.
Итак, образуясь в поврежденном головном мозге, продукты АФК и пероксинитрит могут оказывать многочисленные токсические эффекты, в том числе происходит активация перекисного окисления липидов мембран, нарушения работы митохондрий, окисление и нитрирование белков, дисбаланс внутриклеточной сигнализации, истощение естественных антиоксидантов (например, глутатиона), а также повреждение ДНК.
Особое место в цитотоксичности отводится нитратированию тирозина, причем основной мишенью окислительного стресса, NO и пероксинитрита являются митохондрии, работа которых критически важна для нормального функционирования нейронов. В частности, нитрирование Mn-супероксиддисмутазы определено в цереброспинальной жидкости при боковом амиотрофическом склерозе, БА и БП. Объектом нитратирования могут быть и структурные белки нервных клеток, включая белки нейрофиламентов (NF-L) и глии, что, возможно, усиливает процесс дегенерации мотонейронов при боковом амиотрофическом склерозе.
В ряде работ показано, что нитратированные белки могут изменять свою нативную структуру. Так, при исследованиях БП in vitro и с помощью специфических антител, специфичных к α-синуклеину, удалось показать, что нитратный стресс вызывает усиленное образование агрегатов этого белка – один из характерных признаков заболевания. Показана также возможность повышенного уровня нитрирования синаптических белков и тау-белка с потенциальными негативными последствиями для клеток.
Прогрессирующее снижение дофаминергических нейронов в черной субстанции является характерным признаком этого заболевания. Первопричина утраты этой популяции нейронов неясна, хотя указывается на роль внешних токсических агентов, воспаления, окислительного стресса, эксайтотоксичности, дисфункции митохондрий, а также наследственных факторов в патогенезе БП.
Посмертные исследования головного мозга больных БП показывают повышенные уровни клеточных повреждений в связи с повышением АФК и пероксинитрита, в частности в тельцах Леви и гранулоцитах при БП. Накопление белков, богатых нитротирозином, сопровождается активацией nNOS. В то же время нитрирование тирозингидроксилазы и моноаминооксидазы может привести к снижению выработки и обмена дофамина. Таков, по всей видимости, механизм развития БП-подобного состояния при введении МТРТ в эксперименте. Как уже отмечалось, нитрирование белков непосредственно приводит к ингибированию комплекса I митохондрий. Далее, снижение резерва глутатиона в черной субстанции при БП может быть обусловлено подавлением активности глутатионредуктазы также из-за избыточного нитрирования ее молекулы. Все эти явления могут в дальнейшем сопровождаться апоптозом дофаминергических нейронов в результате окислительного стресса и иных причин.