Юному Пико доводилось делить трапезу с самим Микеланджело Буонарроти. Да и Сандро Боттичелли жил в том же городе, Никколо Макиавелли служил в местной Синьории.
В 1485 году 22-летний Пико, так и не нашедший формулы счастья, отправился в Париж. Там были свои интеллектуальные битвы: поздняя схоластика неохотно уступала место новой философии. Велись знаменитые споры между номиналистами и реалистами о том, что есть слова — только символы или воплощение сути вещей.
В эти годы Пико занялся каббалой — древнееврейским религиозно-мистическим учением. Все были удивлены тем, что его вдруг увлекла магия, которая никогда прежде не входила в круг его интересов. Он подготовил гигантский манифест — «900 тезисов по диалектике, морали, физике, математике для публичного обсуждения». Юноша был не только талантлив, но и безмерно трудолюбив.
Вернувшись в Италию, Пико предложил всем желающим философам выйти с ним в Риме на интеллектуальный поединок, обсудить «900 тезисов», в которых была сформулирована очень неожиданная для тогдашнего общества мысль: в каждой религии есть своя правда, в каждом взгляде на мир надо искать что-то полезное. Вместо того чтобы идти стенка на стенку, следует собрать всю совокупность знаний, накопленных людьми. Призыв Пико делла Мирандолы прозвучал во всех интеллектуальных центрах страны. Автор «Тезисов» брал на себя оплату дороги всех участников в оба конца.
Диспут должен был начаться с речи Пико. Она опубликована уже после его смерти под названием «Речь о достоинстве человека». Это манифест его уникального разума, призыв к человечеству. Все философские системы и религиозные учения имеют право на жизнь, если они заняты поисками истины. «Ведь как просто», — сказал бы Лев Николаевич Толстой.
Затея Пико дела Мирандолы обеспокоила папу римского Иннокентия VIII. Он высказал сомнение в том, что столь молодой философ может подавать подобные заявки. Затем назначил комиссию для проверки содержания тезисов на предмет ереси. Расцвет инквизиции был еще впереди, но в Европе с XIII века активно действовала контрреформация. Подозрение в ереси звучало очень страшно.
В том же году комиссия объявила, что изучила все 900 тезисов и 13 из них сочла еретическими. Пико следовало, конечно, признать свои ошибки и сказать, что он обязательно исправит эти 13 тезисов. Но бесстрашный юный философ в следующем, 1487 году написал «Апологию» — текст в защиту своих тезисов. А это уже был вызов. В ответ папа объявил еретическими все 900 тезисов Пико делла Мирандолы.
Поняв, чем это может закончиться, Пико в 1488 году бежал во Францию. Там правил Карл VIII, сын Людовика XI, не отличавшийся гуманистическими наклонностями и озабоченный идеей что-нибудь отвоевать у Италии и навести там порядок. С разрешения короля Пико делла Мирандолу схватила французская инквизиция, которая была очень сильна.