Началась Великая Отечественная война. Вся деятельность Главсевморпути была подчинена интересам обороны страны. В октябре 1941 года Папанин назначается уполномоченным Государственного комитета обороны СССР по перевозкам на Севере. Под его руководством Мурманский, Архангельский и Северодвинский порты в короткий срок превратились в крупнейшие морские порты, оснащенные современной механизацией; грузооборот их увеличился в десятки раз. Папанину принадлежит большая заслуга в успешной организации перевозки вооружения и важных грузов через северные порты для снабжения боевой техникой Советской Армии и стратегическим сырьем оборонной промышленности.
В годы войны Папанин как начальник Главсевморпути занимался также организацией транспортных операций на трассе Северного морского пути и ледокольными проводками транспортных и военных судов зимой в Белом море.
После окончания войны, в 1946 году, Папанин тяжело заболел и в течение двух лет находился на лечении и не работал.
С 1948 года начинается третий период в жизни Ивана Дмитриевича Папанина, связанный с развитием советских морских исследований. Он приступил к работе в системе Академии наук СССР: работал сначала в должности заместителя директора Института океанологии по экспедициям, а в 1951 году был назначен начальником вновь организованного Отдела морских экспедиционных работ Президиума Академии наук СССР, где и трудится до сих пор. При его активном участии за короткий срок в научных учреждениях Академии наук был создан большой исследовательский флот и развернуты экспедиционные работы в Мировом океане, в морях Советского Союза и на внутренних водоемах. Следует отметить, что Иван Дмитриевич Папанин — один из основных инициаторов и организаторов первой советской научной экспедиции в Антарктику: в 1954 и 1955 годах в Отделе морских экспедиционных работ под его руководством проходили заседания инициативной группы, которая разрабатывала план и программу предстоящей экспедиции в Антарктику.
С именем Папанина связано развитие одного из крупнейших в системе Академии паук биологических институтов: в январе 1952 года Папанин был назначен уполномоченным Президиума Академии наук и директором биологической станции «Борок», находящейся в районе Рыбинского моря. Папанин правильно оценил большое значение биологического изучения наших искусственных водохранилищ и постарался вложить много энергии и труда в коренную реорганизацию этой биологической станции. Под его руководством за короткий срок она превратилась в крупное научно-исследовательское периферийное учреждение, занимающееся вопросами биологического изучения и народнохозяйственного освоения искусственных водохранилищ Это учреждение носит теперь название Институт биологии внутренних вод. Папанин — его директор.