В ночь на 12 июня 1943 г. Xe-219A-0 под управлением майора Штрейба совершил свой первый боевой вылет. Во время этого вылета Штрейб сбил не меньше пяти британских бомбардировщиков. При возвращении в Венло Штрейб обнаружил, что закрылки не выпускаются. Самолет на большой скорости сошел с посадочной полосы и был разбит, хотя пилот и радиооператор, унтер-офицер Фишер не пострадали.
За следующие 10 дней после успеха Штрейба несколько Xe-219 из штабного звена I/NJG.1 в шести полетах сбили 20 британских бомбардировщиков, включая шесть «Москито», считавшихся до того неуязвимыми. 1 июля 1943 г. Штрейб стал полковником и командиром NJG.1. Штабное звено продолжало использовать несколько предсерийных Xe-219A-0, но, несмотря на требования Каммухбера присвоить самолету Хейнкеля наивысший приоритет, за последующие полгода удалось перевооружить только одну эскадрилью I/NJG.1, а остальные продолжали летать на Ме-110.
Поставки шли практически исключительно в I/NJG.1, ставшей единственной группой, вооруженной Xe-219. Хотя группа постоянно испытывала недостаток этих самолетов, результативность ее действий постоянно увеличивалась. 21 января 1944 г. погиб командир группы, капитан Манфред Мейрер, когда его Xe-219 столкнулся с «Ланкастером». Мейрер, имевший 65 побед, был одним из наиболее опытных пилотов-ночников. За ним следовал капитан Ганс Дитер Франк с 55 победами. Он погиб 27 сентября 1944 г. над Ганновером, когда его Xe-219 столкнулся с еще одним ночным истребителем. Но боевые потери были существенно меньше количества одержанных побед и не шли с ними ни в какое сравнение вплоть до появления над Германией ночных истребителей «Москито».
На службе в I/NJG.1 Xe-219A показал себя простым в техническом обслуживании, так как с самого начала был предусмотрен легкий доступ ко всем агрегатам. В частях технического обслуживания заменялись даже крупные узлы, а шесть истребителей вообще были собраны из запасных узлов обслуживающим персоналом. Хотя эти самолеты даже не получили заводских номеров и официально нигде не числились, они использовались в боях. С точки зрения пилотов Xe-219A выделялся отличной мощью огня даже при установке пушек минимального калибра. Запас снарядов, 300 штук для 20-мм пушек и 100 для 30-мм, был вполне достаточен. Экипаж, двигатели и боезапас были хорошо бронированы. К тому же Xe-219 был первым боевым самолетом, получившим катапультируемые кресла, – в этой области «Хейнкель» была пионером. Даже с полной нагрузкой Xe-219 имел избыток мощности, так что отказ мотора на взлете был неопасным. Реально зафиксированы случаи взлета на одном моторе.