Таково было положение, когда в феврале 1556 г. воюющие стороны заключили общее перемирие. К этому времени Карл V, потерпевший поражение в борьбе с антигабсбургскими силами в Германии, уже отрекся от испанского престола в пользу своего сына Филиппа и был заинтересован, чтобы процесс передачи власти проходил в спокойной обстановке. В сентябре 1556 г. Карл отрекся и от имперской короны в пользу своего младшего брата, австрийского эрцгерцога Фердинанда I. С этого времени возникли линии австрийских и испанских Габсбургов. Грандиозный план создания мировой католической империи рухнул, несмотря на многочисленные военные и внешнеполитические успехи Карла.
Рассчитанное на пять лет перемирие не продлилось и года. Избрание главой Святого престола Павла IV, выходца из знатного рода неаполитанских эмигрантов, который ненавидел властвующих на его родине испанцев, вновь воскресил надежды французских Валуа на реализацию их династических притязаний на Неаполь. Павел IV, заручившись тайной поддержкой Парижа, вел себя крайне вызывающе по отношению к Испании. Ответом явилось испанское вторжение в сентябре 1556 г. в Папскую область. Чтобы не потерять союзника, Генрих II направил в январе следующего года армию в Италию, но уже в мае ей пришлось вернуться, поскольку стало ясно, что главные события развернуться на северной границе Франции, где сосредотачивались основные силы испанцев. В июне 1557 г. войну Франции объявила Англия. Все решилось в августе того же года, когда испанская армия нанесла сокрушительное поражение французской при Сен-Кантене. Французы сумели ослабить впечатление от этого разгрома, освободив от англичан Кале (1558). Хотя военное превосходство испанцев оставалось неоспоримым, и Испания, и Франция были полностью истощены финансово.
Мир между Францией, с одной стороны, Испанией и Англией – с другой, был заключен в Като-Камбрези 2–3 апреля 1559 г. Франция лишилась всех своих итальянских завоеваний (кроме небольшого маркграфства и ряда городов в Пьемонте, потерянных ею впоследствии). Англии пришлось уступить Франции Кале; так было покончено с последним остатком некогда огромных английских владений во Франции. Испания утвердила свою гегемонию на Апеннинах и во всем Западном Средиземноморье. Более половины территорий Италии вошли в состав испанской монархии – Королевство Обеих Сицилий, Миланское герцогство, область Президии (мелкие владения в Тоскане – в основном крепости на побережье Тирренского моря и островах Эльба и Джильо). Практически все итальянские государственные объединения оказались в той или иной степени в зависимости от Испании. Като-Камбрезский мир открыл новый этап в истории международных отношений Западной Европы. Испания, завладев обеими «полюсами богатства» Европы – Нидерландами и Италией – стала крупнейшей военно-политической силой среди европейских государств. Напротив, Франции исход итальянских войн не принес ни военной славы, ни других ожидаемых результатов.